心力衰竭与心肌能量代谢

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1、心力衰竭与心肌能量代谢心力衰竭HEARTFAILURE心肌收缩能力或舒张性能的原发性或继发性降低心脏泵血功能严重障碍心输出量绝对或相对减少不能满足组织代谢需求心肌能量代谢心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP能量代谢ATP生成储存利用ATP来源2、糖酵解（极少）1、线粒体氧化代谢脂肪酸（60%-90%）葡萄糖（10%-40%）心肌能量代谢线粒体内糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮体NADH2FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循环PDH电子转运链ADPATPß氧化脂酰CoA游离脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA进入

2、线粒体外丙二酰CoA抑制葡萄糖氧化glucose丙酮酸丙酮酸脱氢酶(PDH)：催化丙酮酸为乙酰CoA，活性受脂肪酸代谢水平影响乙酰CoA三羧酸循环糖酵解脂肪酸代谢游离脂肪酸（FA）活化成脂酰CoA长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜肉碱脂酰转移酶-1(CPT-1)丙二酰CoA抑制调节CPT-1活性线粒体内ß氧化得到乙酰CoA游离脂肪酸作为能量来源不如葡萄糖有效需要多消耗10%的氧才能产生等量的ATP能量代谢间的关系FA代谢增强使心肌细胞柠檬酸含量增加，后者可以抑制磷酸果糖激酶1(PFK1)活性FA代谢可以增加线粒体水平乙酰辅酶A和还原型辅酶I(NADH)水平,抑制PDH活性，抑制葡萄糖酵

3、解反应心肌能量代谢线粒体内糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮体NADH2FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循环PDH电子转运链ADPATPß氧化脂酰CoA游离脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA进入线粒体外丙二酰CoA抑制能量代谢间的关系血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加，或者血胰岛素水平增加能够促进乙酰CoA的合成，进一步刺激丙二酰CoA的生成，抑制脂肪酸氧化代谢。心肌能量代谢线粒体内糖原葡萄糖糖酵解丙酮酸乳酸ADPATP乙酰CoA酮体NADH2FADH2脂肪酸氧化作用三羧酸循环PDH电子转运链ADPATPß氧化脂酰CoA游离脂肪酸（FA）CPT-1脂酰CoA进入线粒体外丙二酰CoA

4、抑制心肌能量代谢障碍(ImpairedEnergyMetabolism)主要介绍心力衰竭下心肌的代谢性重构（MetabolicRemodeling）。心肌收缩力降低产生ATP的能力下降ATP利用活性受损代谢性重构（METABOLICREMODELING）由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象1、心脏底物利用的变化2、线粒体机能障碍3、心肌高能磷酸盐的改变主要表现：底物利用的变化由优先利用FA变为优先利用葡萄糖短时的缺血/缺氧、左心室负荷增加、葡萄糖摄取增加以代偿心肌的能量需求HF早期，β受体兴奋，ATP减少；ADP、AMP及Pi增加使心肌

5、中糖原分解及葡萄糖摄取增加；已糖激酶，磷酸果糖激酶1，丙酮酸激酶等糖酵解限速酶表达及活性上调时糖酵解作用增强，以代偿由于有氧氧化受抑而导致的ATP水平下降。同等耗氧量下，葡萄糖产生的能量多于脂肪酸氧化底物利用的变化缺血、缺氧、心肌能量需求增加，心肌负荷（压力、容量）增加，心肌组织中PCr/Cr比例下降，AMP/ATP比例增加，均可使磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性上调。AMPK激活可以通过增加GLUT而增加葡萄糖的摄取，通过激活磷酸果糖激酶2（PFK2）增加糖异生的作用。虽然糖酵解作用可增强维持一定水平的ATP浓度，但随着HF的进一步发展，尤其是终末期HF，糖酵解的表达下降，其作用下

6、降，使原已存在的心肌能量饥饿进一步恶化。线粒体机能障碍线粒体结构：肿胀、嵴膜增厚、嵴皱减少、嵴膜间融合线粒体能效降低：由于线粒体解耦联蛋白（UCPs）的增加使消耗每分子氧所产生的ATP减少细胞核和线粒体转录改变，线粒体tRNA基因的病理性突变增加。可影响线粒体蛋白的合成及呼吸链相关复合体（PGC-1α/PPARα）的活性，导致线粒体功能异常和心衰的发展线粒体机能障碍氧化磷酸化障碍线粒体呼吸链复合体Ⅰ--Ⅳ的组织含量和活力都减低活性氧通过攻击线粒体DNA和线粒体蛋白引起线粒体损伤，使线粒体有氧代谢能力受损，线粒体呼吸链机能障碍也会使活性氧产生增加，如此形成恶性循环心肌高能磷酸盐的改变HF时

7、PCr含量减少在正常细胞中，PCr与ATP比值约为2：1，无论伴或不伴随ATP含量的减少，PCr的含量都是减少的，结果导致作为能量储备指数的PCr/ATP比值降低。PCr含量减少伴随CK活性降低会减少CK通量率，后者会降低衰竭心脏对收缩性刺激的反应能力总结心衰缺能代偿：底物改变，ATP增加失代偿：FA氧化减少并不能完全被葡萄糖氧化增强所代偿，衰竭心肌ATP再生率全面减少，心肌ATP含量减少，线粒体功能障碍。心肌存在着进行性能量衰竭，