蛋白质的错误折叠可造成致命后果

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1、蛋白质的错误折叠可造成致命后果ProteinMisfoldingCanHaveDeadlyConsequences吴双专业词汇Neurodegenerative:中枢神经系统病变(第一段倒数9行）Epidemic:传染病（第一段倒数第1行）Braintissue:脑组织（第二段正数１１行末尾）Spongiformencephalopathy:海绵状脑病（隔2行斜体字）Biopsy:活组织（第二段倒数第6行）Prion:朊病毒（右第一段正数第5行）Polypeptidechain:多肽链（第二段正数10行末尾）α-helical:α-螺旋（隔两行）下一页P68Conformers:同分异构体

2、（图一倒数第三行）Template:模板（第二段正数第5行）专业词汇Amyloidplaque:淀粉样蛋白斑（图二）下一页P69Animalmodel:动物模型（正文第6行）Genome:基因组（右第1行）Immunizing:免疫的（正数第11行）Antibody:抗体（第一段倒数第10行）Vaccinate:接种疫苗（第二段第1行）Hydrophobicresidue:疏水残基（第二段正数11行）Proline:脯氨酸（隔一行）1996年4月，医学杂志《柳叶刀》发表了一篇论文，在欧洲引起了广泛的关注。这篇论文阐述了被调查的10名CJD患者正在饱受病痛的折磨。这是一种罕见的、致命的神经系

3、统疾病。它具有十分特殊的传播方式。遗传病往往是由于一个错误基因造成的；反之，传染病则是由于某些具有感染性的物质造成的。那么同一种疾病怎么会既遗传又传染呢？卡里顿·加德赛克美国国立卫生研究院病毒和神经研究室主任，因发现神经性传染性疾病的新病因和传播新机制而获得1976年诺贝尔医学/生理学奖。加德赛克在新几内亚岛发现了一种奇怪的疾病，当地的土著人称之为“kuru”。由于找不到病因，被当地人称为“终极巫术”。Kuru在当地的含义是颤抖，因某种未知的寒冷或恐惧而颤抖。一旦Kuru的颤抖开始，就不可逆转，诅咒会越来越烈，直至死亡为止。Kuru的诅咒非常残酷：先是不可抑制的颤抖，然后丧失行走能力及无法

4、言语，接着瘫痪。但中了巫术的人至死心智都很清醒，不会陷入昏睡状态，因此格外痛苦。经过加德赛克对死者脑部的解剖和进一步研究，在大脑的特定区域会检查出细微的小孔，使脑组织看起来像一块海绵。很快就将其与CJD联系起来。但是CJD曾经一度被认为是一种遗传病，它是否含有传染性物质呢？1968年，加德赛克指出：当他将死于CJD病人的脑组织提取物注射到正常的实验动物身上，该动物也会死于与kuru或CJD相似的症状。明显地，这种提取物含有遗传物质，在当时被推测为某种病毒。史坦利·布鲁希纳美国加州大学旧金山分校教授。因其发现了朊病毒,并在其致病机理的研究方面做出了杰出贡献，而获得1997年诺贝尔生理医学奖朊

5、病毒（Prion):不含核酸，完全由蛋白质构成的病毒。最初推测朊病毒是像普通病毒一样的微粒，只是缺乏核酸。但是实际与预期的相反，朊病毒很快被证明可由细胞自身染色体的基因编码。这个基因称为PRNP，它可以表达正常的脑组织并且编码一种命名为PrPc的蛋白质，存在于神经细胞的表面。PrPc精确的功能到现在仍未发现。但是这种蛋白质的新的形式目前在人脑中发现，这就是CJD。PrPc与PrPSc的比较PrPcPrPSc分子状态单体分子集合成纤维状态溶解性可溶不溶对蛋白酶抗性弱，极易被破坏很强蛋白质稳定性稳定不稳定蛋白质三级结构几乎全部由α-螺旋组成大约45%为β-折叠片层（图一）致病性正常致病一个突变

6、的多肽如何折叠成异常的PrPSc结构，这并不难理解，但是这种蛋白质如何充当传染性物质呢？根据一个重要的假说：一个变异的朊病毒分子（PrPSc）可以束缚正常的蛋白质分子（PrPc）并且充当模板，促使正常蛋白质重新折叠成反常的形式。AD与CJD比较相同点：①都具有致命的中枢神经系统病变②都可以遗传③大脑含有纤维状的沉淀物，称为淀粉样蛋白斑（图二）④都是多肽自身联合成变异的β-片层结构，并且在组成中占优势不同点：①引发疾病的蛋白质集团完全无关②受影响的大脑部位不同③引发AD的蛋白质不作为传染物质（即非传染性）很多迹象表明AD是由一种分子的沉积物引发的，称为淀粉体β-肽（Aβ）。最初它是淀粉前体蛋

7、白（APP）的一部份，APP可跨越神经细胞的细胞膜。Aβ多肽是由APP分子释放出来的，具有2种特定的酶——β-secretase和γ-secretase（图3）。这2种多肽存在的可溶形式，主要由α-螺旋组成，但是，Aβ42具有重新折叠的趋势，使它的结构含有相当多的β-折叠片层。只有Aβ42分子形式具有致病的潜力，因为它趋向于自我联合并且形成不溶的纤维状沉淀，导致神经细胞的死亡。治疗人类疾病最好的方法就是找到试验动物，特别