药理实验设计与临床毒理学方法

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1、药理实验设计与临床毒理学方法安徽医科大学临床药理研究所药理实验设计及统计分析药理实验设计的基本要求重复原则：包括重现性、重复数药理实验应尽量减少干扰因素对实验的影响，严格按照GLP、GCP相关要求开展研究工作。随机原则完全随机均衡随机对照原则阴性（空白）对照、安慰剂对照阳性（标准）对照自体对照与组间对照等客观性原则实验设计时要力戒主观偏性干扰，选择观察指标时，不用或尽量少用带主观成分的指标。实验设计方法单组比较设计：在同一个体上观察实验处理前后某种观测指标的变化。配对比较设计：实验前将性别、体重或其他相关因素加以配对，以基本相同的两个个体为一对，配成若干对

2、，然后分别将每对个体随机分配于两组中。随机区组设计：为配对设计的扩大完全随机设计：用随机数字表等方法完全随机化分组。交差实验设计：正交实验设计：研究多因素试验的一种设计方法，适用于多因素、多水平、试验误差大、周期长的一类试验的设计。拉丁方设计随机数字法分组动物编号随机编号123456789101112131415随机数字8647101377621142129除以3的余数201112110221200初步分组cabbbcbbaccbcaa表中b组为6只，a组为4只，需再调整，再抄写下一数字，将其数字除以6得余数为几即挑第几只放入第三组。正交设计方法（举例）L

3、4（23）正交设计表组别实验组合的安排实验次数及结果Ca2+K+Mg2+123合计11（高）1（高）1（高）2.92.82.98.621（高）2（低）2（低）2.02.12.16.232（低）1（高）2（低）3.23.33.29.742（低）2（低）1（高）3.02.93.191水平之和（Z1）14.818.317.62水平之和（Z2）18.715.215.9差值（z1-Z2）-3.93.11.7预试与筛选预试充分重视预试的重要性，目的在于检查各项准备工作是否完善，实验方法和步骤是否切实可行，测试指标是否可靠，初步了解实验结果与预期结果的距离，从而为正式实

4、验提供补充、修正的意见和经验，提高实验的重复稳定性和灵敏度。但是，预试验的结果不能归入正式试验的最后结果一同分析。筛选筛选是在预试或既往经验的基础上，用少量动物对多数药物进行实验。包括保护实验和概率判别实验。药理实验设计中的样本问题（一）实验动物的基本例数小动物（小鼠、大鼠、鱼、蛙等）每组10~30例：计量资料每组不少于10例，计数资料每组不少于30例；中等动物（豚鼠、家兔）每组8~20例：计量资料每组不少于8例，计数资料每组不少于20例；大动物（犬、猫、猪、羊）每组6~20例：每组不少于6例，计数资料每组不少于20例；药理实验设计中的样本问题（二）临床药

5、效比较的基本例数公认难以治愈的疾病（cancer、狂犬病等）：5~10例；危急严重的疾病（休克、心力衰竭、流行性脑脊膜炎等）：30~50例即可一般慢性疾病（哮喘、冠心病、流行性感冒等）：计数资料需100~500例临床实验基本例数意见不一，不同疾病不同药物有时出入很大，出具结论应慎重。药理实验设计中的样本问题（三）按统计学方法测算样本数（1）配对试验样本数的确定n=[(t0.05·sd)2]/d2其中：sd为前人试验或经验所得各组间差异的方差d为要求达到所预期的差异显著时的均数差值t0.05为一定的df下，α=0.05的T值首次估计将用n≥30，t=2代入（

6、2）非配对试验动物样本数的确定n=[(t0.052·（s1+s2)]/（x1-x2）2其中：s1、s2为试验或经验所得的两组的样本标准差x1-x2为要求达到所预期的差异显著时的均数差值t0.05为一定的df下，α=0.05的T值首次估计将用n≥30，t=2代入药理毒理学研究中的剂量问题最适剂量的探索进行药效对比时一般选用中效剂量，进行解毒或拮抗实验时剂量可略高一些，协同实验宜略低一些；探索最适剂量时，应由小量开始。一般而言，离体器官上按3倍或10倍递增，整体实验按2倍或3.16倍递增；已知高低剂量时，中剂量可选用其算术平均值药理毒理学研究中的剂量问题安全剂

7、量的探索由动物实验中该药与已知药物的效价比值推算；应用不同动物间的剂量换算公式计算等效剂量，一般取最大耐受量的1/3作为较安全的试用量；剂量递增方案应用“开始试用量（ds）”后，如未出现疗效，也未出现不良反应，可按下述方案递增：动物实验：按ds、2ds、3.3ds，2~4次可达到预期量，以后每次递增30~40%；人体实验：用预试量的1/5~1/10为开始试用量，按ds、2ds、3.3ds、5ds、7ds、9ds递增，4-6次可达预期量，以后每次递增25~30%。同种动物间等效剂量的换算一般动物的用药剂量均以mg/kg表示，另一些实验用mg/m2表示更为合理

8、，实验误差可以明显减小。体表面积近似计算方法：lgS=0.8762