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1、抗HCV药物中间体的合成摘要丙型肝炎病毒是世界各地出现慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感染之后，大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎。慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加，这使得HCV的治疗成为了医药研究焦点。目前抗HCV的治疗药物功效有限，副作用明显，患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivir联合开发的，2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad)在日本上市。本论文主要目的是研究设计、优化Simeprevir(TMC-435)的重要中间体的工艺路线。在文献基础上，本文重新设计了目标产
2、物的合成路线，并通过条件实验进行优化。关键词：丙型肝炎病毒；慢性肝炎；中间体合成31目录摘要1一、引言3（一）研究背景和意义3（二）研究内容4二、抗丙型肝炎药物简介4（一）抗丙型肝炎药物TMC-435的简介4（二）TMC-435中间体的简介5三、合成路线筛选5（一）文献报道的合成路线5（二）拟采用的合成路线8四、实验部分8（一）试剂与仪器9（二）TMC-435中间体的合成路线的确定及放大实验10五、结论28参考文献29致谢3131一、引言（一）研究背景和意义在当今社会，丙肝病毒己经成为了医疗研究的焦点，因为它是引发慢性肝病的最主要的因素。丙型肝炎病毒是慢性病毒科(h
3、epacivirus)中黄病毒属(Flaviviridae)中的一员，并与它的关系非常密切。Flaviviridae包括多种病毒，如登革热病毒和黄热病病毒，它们都有可能引发人类的一些疾病，这些病毒也与动物瘟病毒属家族有很多相同的地方，牛病毒性腹泻病毒就属于动物瘟病毒属。丙型肝炎病毒大约具有9600个碱性基因组，是正义单链的RNA病毒。该基因组包括，采用RNA二级结构的5'和3'端非翻译区，以及能编码3010~3030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。病毒结构蛋白包含核质蛋白以及两个包被蛋白，E1和E2。非结构蛋白有以下功能、解旋酶、蛋白酶、聚合酶的功能，和有未知功
4、能的蛋白。病毒基因组的复制是通过由RNA聚合酶来完成的。除了聚合酶，RNA的复制还需要蛋白酶和病毒解旋酶。在初始急性感染后，绝大多数的患者会逐渐演化为慢性肝炎，这是因为HCV首先在肝细胞中复制，不是直接发生细胞病变。由于没有很强的T-淋巴细胞反应，病毒对于突变也没有很高的倾向性，就产生了慢性感染。慢性肝炎可发展成为肝纤维变性，导致肝硬化、晚期肝病和肝细胞癌，使其成为了肝移植的主要原因。丙型肝炎病毒有50多个亚型和6个主要的基因型，这些基因型存在与不同的地方，欧洲和美国的患者主要是基因一工型的感染。丙型肝炎病毒有很强的遗传异质性，这对于疾病的判断和临床都有很大的帮助。
5、HCV可以通过接触污染了的血液或者血液制品进行传播，例如在输血或者在静脉内使用药物后，在血液筛查过程中使用的诊断试验的引入，降低了输血后HCV的发病率。对于晚期肝病治疗技术还不成熟，在以后的几年内感染的人数会不断的增加，这就给社会带来了很重的负担。到现在为止，我们主要是通过聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林联合用药来治疗丙型肝炎，这种组合治疗方法，在感染基因型一工病毒的患者中产生了超过40%31的持续病毒学应答。除了有限效力外，该组合疗法还出现了明显的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液异常、流感样症状和精神病症状，因此需要更有效、更方便和更好耐药
6、性的治疗方法。（二）研究内容本文的研究内容主要包括两个方面:首先，通过查阅文献总结该中间体的合成路线，从中总结出一条简单、方便、易操作的合成路线，然后进行试验打通其合成路线;其次，对打通的合成路线进行工艺优化并放大。二、抗丙型肝炎药物简介（一）抗丙型肝炎药物TMC-435的简介当前丙肝的治疗方法最主要的是(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)和利巴韦林联合用药，但这种治疗方法不仅只有有限的功效(其中只有一部分患者能得到成功的治疗)，而且也还面临着许多副作用，因此需要更有效、更方便和有更好耐受性的治疗，它能够克服当前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力和抗药性等。
7、现在我们发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的大环化合物在效力和药动学方面特别有吸引力，即TMC-435。结构式如图2-1:图2-1TMC-435的结构式Simeprevir(TMC-435)化学名为(2R,3aR,l0Z,11aS,12aR,14aR)-N-(环丙磺酰基)-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氢-2-({7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基}氧基-5-甲基-4,14-二氧代环戊并[c]环丙并[g][1,6]-二氮杂环十四烯-12a(1H)-甲酰胺。Simeprevi
