细胞增殖和凋亡异常与疾病

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1、细胞增殖和凋亡异常与疾病广东医学院病理生理学教研室1受精卵成人200多种细胞约1014个细胞1个细胞“细胞增殖”“细胞分化”23受精卵成人200多种细胞约1014个细胞1个细胞“细胞增殖”“细胞分化”“细胞凋亡”4细胞增殖的概述细胞增殖异常与疾病细胞周期及其调控细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治5细胞增殖(cellproliferation)细胞分化(celldifferentiation)细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。两者关系:相互

2、关联但有所不同基因型相同基因型相同细胞表型不同概述6生命延续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态细胞增殖分化生物学意义概述参与创伤修复7细胞周期(cellcycle)指细胞从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。细胞增殖是通过细胞周期来实现G1期:DNA合成前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期M期:有丝分裂期8图1细胞周期过程特点:单向性阶段性检查点微环境影响机体活细胞分类:周期性细胞(连续分裂细胞)G0期细胞(休眠细胞)终端分化细胞(不分裂细胞)92001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人PaulNurse

3、、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖利兰.哈特韦尔保罗.诺斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins10细胞周期的调控细胞周期自身调控细胞外信号对细胞周期的调控11细胞周期的调控细胞周期自身调控CDKcyclinCDI检查机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油门”“刹车”“检查站关卡”细胞周期检查点12细胞周期自身调控周期素(cyclin)“油门”特点:呈周期性波动功能:激活相应CDK，驱动该期前进Cyclin至少有8种，分三大类G1

4、期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等13细胞周期自身调控周期素(cyclin)“油门”属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶CDK家族有9种成员（CDK1~9）CDK的激活是细胞周期运行的直接动力-不同阶段有相应的cyclin/CDK-CDK与相应的cyclin结合才能被激活周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”14图2不同阶段的cyclin/CDK复合物CDK1/CycB15图3CDK活性的影响因素①cyclin(正调节)Thr161的磷酸化（活性位点）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位点

5、）②某些氨基酸残基磷酸化状态④CDI(负调节)⑤泛素降解灭活CDK③CAK+16周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”细胞周期的调控细胞周期自身调控可特异性抑制CDK的活性周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”17周期素依赖性激酶抑制因子(cyclindependentkinaseinhibitor,CDI)Ink4Kip结构特点组成成员作用特点含一个重复结构域锚蛋白P16Ink4aP15Ink4bP18Ink4cP19Ink4d特异性地与CDK4/6结合,抑制激酶活性N端含一个保守的80个氨基酸序列P21waf

6、lP27kip1P57kip2与cyclin/CDK复合物结合而抑制CDK18周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”细胞周期的调控细胞周期自身调控DNA损伤检查点：G1/S、G2/M交界处DNA复制检查点：S/G2交界处纺锤体组装检查点：M/G0交界处在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”19G1/S检查点S/G2期检查点图4细胞周期检查点细胞凋亡失败细胞周期正常修复机制有问题成功探测器

7、传感器效应器(CDK)质量情况G2/M检查点M/G0检查点DNA损伤20P53图5P53促进CDI中的P21cip1表达21周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”其它因素细胞周期的调控细胞周期自身调控泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统抑癌基因产物P53和Rb蛋白22细胞外信号对细胞周期的调控增殖信号：促cyclinD的合成及下调CDI的合成细胞周期的调控细胞周期自身调控抑制信号：增殖信号：肽类生长因子等23图2不同阶段的cyc

8、lin/CDK复合物CDK1/CycBCyclinD肽类生长因子Ras/Raf/ERK(+)24下调cyclin和CDK等