肿瘤微环境的组成及其在肿瘤转移中的作用_许晶

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1、《癌症进展》2014年3月第12卷第2期144*综述＊ONCOLOGYPＲOGＲESS，Mar2014，Vol.12，No.2△肿瘤微环境的组成及其在肿瘤转移中的作用!许晶管晓翔南京军区南京总医院肿瘤内科，南京210002摘要:肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成。肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移。研究表明肿瘤细胞和基质细胞通过两种方式共同演变:基质变化导致上皮细胞转化，或者转化的上皮细胞可能以旁分泌方式激活基质细胞。肿瘤细胞引起细胞外基质重建，并参与肿瘤生长，进一步引起肿瘤

2、侵袭和播撒。基因表达谱研究发现肿瘤基质中的动态变化有利于肿瘤细胞转移，以基质变化为标准的肿瘤分类能够预测其临床预后和转移靶器官。关键词:肿瘤微环境;细胞外基质;基质细胞;肿瘤转移中图分类号:Ｒ730文献标志码:Adoi:10.11877/j．issn.1672－1535.2014.12.02.09及肿瘤细胞和纤连蛋白分泌的蛋白酶造成的ECM1肿瘤微环境成分蛋白质水解重塑等活动来调节ECM的成分。调节肿瘤细胞内信号传导，改变细胞-ECM黏附作用或肿瘤微环境主要是由多种不同的蛋白质和细胞影响基质结构所造成的ECM成分的改变，对于肿组成。肿瘤微环境不仅仅起支架作用，还能够分

3、泌瘤进展机制相关研究有着深远的影响。出大量的生长因子和细胞因子，例如炎性/免疫细［3］Bergamaschi等人研究了侵袭性乳腺癌以胞、血管内皮细胞、间充质来源细胞(成纤维细ECM成分分类的可能性以及该分类能否代表不同的胞)、细胞外基质(extracellularmatrix，ECM;其临床预后，筛选出了三种与乳腺癌复发和生存率有成分包括胶原蛋白、层粘连蛋白和蛋白多糖复合物)［1］。众所周知，肿瘤细胞可以重塑肿瘤微环境，关的替代指标:MAＲCO、PUNC和SPAＲC，该项重塑的微环境反之能进一步影响肿瘤细胞的行为和发现提示了基于ECM成分分类的原发性乳腺癌可状态。临床

4、研究表明ECM水平与化疗临床反应和以提供乳腺癌临床预后的相关信息，并且支持了肿总生存率呈负相关，表明肿瘤微环境与肿瘤进展和瘤基质性状与肿瘤临床预后有关的假说。有趣的转移之间有重要关系［2］。是，在肿瘤进展过程中肿瘤相关基质发生了大量的1.1ECM基因表达变化，并且其中部分关键分子的作用机制ECM是由多种蛋白质组成，包括层粘连蛋白、仍然未知。有研究指出乳腺癌转移与基质中分子改纤连蛋白、Ⅳ型胶原、巢蛋白和蛋白多糖。ECM能变有关。为了研究基质及其中的细胞在肿瘤浸润中［4］够给基质中的细胞和周围的组织提供支撑，并且能的关键作用。Ma等学者分析了乳腺癌从正常组够储备细胞因子和

5、生长因子。配体与ECM中的蛋织到癌前病变到浸润性导管癌的过程中，基质和上白结合激发了ECM中多种细胞活性，诱发一系列皮间的基因表达变化。结果表明肿瘤基质中的信号传导通路。在肿瘤进展过程中，通过肿瘤细胞ECM、基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotease，和纤连蛋白分泌ECM蛋白，ECM被翻译后修饰以MMP)和细胞周期相关基因表达明显上调。并且肿△基金项目:国家自然科学基金(81272252);江苏省自然科学基金(BK2011656)#通信作者(Correspondingauthor)，e-mail:xxguan@hotmail．comONCOLOGYPＲ

6、OGＲESS，Mar2014，Vol.12，No.2145瘤上皮细胞和基质中均观察到了细胞质核糖体蛋白细胞在肿瘤的发展和恶化过程中发挥重要作用。天表达降低，线粒体核糖体蛋白表达增多。而癌前病然免疫细胞包括各种髓系细胞(巨噬细胞、肥大细变至浸润性改变的特征是几种基质金属蛋白酶胞和中性粒细胞)。巨噬细胞的主要激活状态表现(MMP-2、MMP-11和MMP-14)的高表达。研究者为促炎(M1)和免疫抑制(M2)表型。M1表型早已开始致力于MMP抑制剂的研究，MMP-9及其由TH1细胞(包括IFN-γ、TNFα和细胞集落刺激组织抑制剂TIMP1的异常表达与人类恶性肿瘤的浸因子

7、)分泌的细胞因子或微生物产物激活。M1型润和转移密切相关，因此MMP家族及其抑制剂也巨噬细胞具有抗肿瘤活性。单核细胞能够在白介素许将是防止癌症转移的有效药物。这些研究均揭示IL-4、IL-10、IL-13的作用下极化成巨噬细胞M2表了肿瘤微环境早在肿瘤细胞浸润基质前就参与了肿型。肿瘤相关巨噬细胞(tumourassociatedmacro-瘤发生，并且高级别肿瘤的恶性上皮细胞可以动员phage，TAM)中M2极化因子含量丰富，因此其大肿瘤微环境中的免疫细胞促进肿瘤的积极生长。综多类似M2巨噬细胞。巨噬细胞能够被诱导因子诱上所述，肿瘤基质在肿瘤转移中不