专题 癌基因与抑癌基因

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1、癌基因与抑癌基因研究进展最新统计资料显示，中国每年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡人数为160万人。近20年来，中国每4-5个死亡者中就有一个死于癌症，居死亡原因之首。第一节肿瘤的发生机制一、肿瘤细胞的基本生物学特征（一）肿瘤细胞增殖失控（二）肿瘤细胞分化障碍（三）肿瘤细胞凋亡受阻二、癌基因是指存在于致癌病毒、动物和人体中可引起细胞癌变的基因。（一）病毒癌基因virusoncogene（v-onc）1968年Duesberg等首次发现Rous肉瘤病毒基因组编码酪氨酸蛋白激酶基因，证实它在细胞转化中起关键作用，来自病毒，因而

2、被命名为病毒癌基因1、RNA肿瘤病毒（逆转录病毒）（1）RNA肿瘤病毒的分类根据感染宿主后肿瘤发生快慢分类：1、急性转化病毒RouseSarcomaVirus（Rouse肉瘤病毒）潜伏期短（数周）、可以使培养的细胞癌变。2、慢性转化病毒AvianLeukosisVirus（禽白血病病毒）潜伏期长、不能使培养细胞发生癌变。RNA肿瘤病毒是通过激活细胞的原癌基因来起作用的。（2）机制①逆转录病毒与细胞癌基因活化RNA病毒原癌基因结构异常癌变随机插入protein1protein2LTRgagpolenvLTRVirusDNAVir

3、usproteinLTRgagLTRV-oncTransformingVirusDNAVirusprotein②逆转录病毒和携带细胞基因序列病毒基因组比较2、DNA肿瘤病毒如SV40、HPV、EB、乙肝病毒等其引起细胞恶性转化的机理可能在于：①存在于细胞中部分整合的或整个的DNA病毒引起细胞的癌基因功能紊乱②DNA病毒表达癌基因样蛋白产物③DNA病毒蛋白产物与某些细胞癌基因蛋白产物之间相互作用。（二）细胞癌基因（又称原癌基因）原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度

4、保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。（三）原癌基因的分类①生长因子:如sis②生长因子受体:如fms、erbB③蛋白激酶及其它信号转导组分:如src、ras、raf④细胞周期蛋白:如bcl-1⑤细胞凋亡调控因子:如bcl-2⑥转录因子:如myc、fos、jun按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列几类：一些原癌基因的功能原癌基因功能相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受

5、体酪氨酸激酶，CSF-1受体髓性白血病rasG-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号转导连接蛋白白血病myc转录因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb转录因子结肠癌fos转录因子骨肉瘤jun转录因子erb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病bcl-1cyclinD1B细胞淋巴瘤（四）原癌基因的活化机制1.基因重排2.基因扩增3.点突变4.其它调控的异常1、基因重排(1)插入具有高活性的启动子或增强

6、子，使原癌基因持久、过量地表达(2)负调控区的失活或丢失插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达插入的启动子或增强子来自细胞外（外源性）如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入c-myc的旁侧（5’或3’端），使c-myc过量表达插入的启动子或增强子来自细胞内（内源性）如：内源性逆转录病毒的LTR染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活:c-myc基因定位于8q24，Ig、Ig、Igλ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11c-

7、myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生(2)负调控区的失活或丢失小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区人c-myc的负调控区在5’端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区（并不是个别现象），因而使原癌基因被激活的可能性大为减少2、点突变在ras基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞

8、肺癌（Ha-ras，Kit-ras），胃（N-ras），乳腺（Ha-ras）等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换突变（一个氨基酸置换）可使其编码产物蛋白p21的GTPase活性明显下降，从而影响p21的生物学活性3、基因扩增基因扩增，可导致基因过量表达基