心肌肥厚的研究进展

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1、《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第4期●专题笔谈●17心肌肥厚的研究进展12熊肇军，董吁钢（1．中山大学附属第三医院　心内科，广州　510630；2．中山大学附属第一医院　心内科，广州　510080）心肌肥厚是高血压等患者心脑血管事件的独立氨酸蛋白磷酸酶。细胞内钙浓度持续升高后，在钙危险因素。多种刺激如压力过负荷、神经体液因子调蛋白的作用下，钙调神经磷酸酶被激活，激活的以及心肌收缩蛋白基因突变等导致心肌细胞出现许钙调神经磷酸酶通过对转录因子NFAT去磷酸化，多组织细胞形态学的适应性反应

2、。肥大特征一般表后者入核激活一系列基因的转录。可调节心脏中脑现为：①心肌细胞体积增大；②蛋白质合成增加；钠肽（BNP）、心房利钠肽（ANP）、α肌球蛋白重③“胚胎期”基因再表达。大多数初期的心肌肥厚链（α-MHC和β-MHC）等基因的表达，促进心肌有代偿意义，持续性心肌肥厚最终可致扩张性心肌肥厚表型的再表达，抑制Calcineurin信号通路可[1,2]病、心力衰竭和猝死。心肌肥厚的分子机制非常复明显抑制的心肌肥厚效应。杂，人们对心肌肥厚发生的确切分子和细胞信号转1.2　丝裂原活化蛋白激酶（MAPK

3、）信号途径与心导机制仍知之甚少，我们在心肌肥厚的机制方面做肌肥厚MAPK是真核细胞中的一个重要信号系了一些研究，本文将对近期国际和我们团队的研究统，G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体或离子通道作一综述。耦联受体均可经过不同的中间环节引起MAPK的心肌细胞肥大的信号转导通路激活，激活的MAPK通过调节核内转录因子，致不同刺激通过激活不同的信号传感器和信号通细胞增殖和生长反应信号转导通路。MAPK家族路，从而产生不同的分子表型。心肌肥厚发生中有有3个主要成员：细胞外信号调节激酶（ERK）、三种跨膜信号装置起

4、传感器作用：G蛋白耦联受体、应急激活蛋白激酶（JNK）和p38激酶。心脏靶具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体和非受体酪氨向表达ERK1/2的上游激酶MEK-1可持续激活[3]酸激酶的细胞因子受体。心肌肥厚本质是肥大刺激ERK1/2，致明显的心室向心性肥厚，ERK5也在[4]诱导核内基因异常表达的结果，细胞内信号转导是心肌肥厚的发展中起重要的调控作用。p38在心肥大刺激与核内基因转录活化的重要环节。不同刺肌肥厚和心力衰竭中的作用较复杂，研究得出的结激诱导的心肌肥厚可能具有不同的“分子表型”，论也不一致，

5、有的提示p38磷酸化增加导致心肌肥[5][6]这主要取决于它们启动的信号转导途径。而且各信厚，有的研究则提示抑制心肌肥厚，这种p38号通路之间相互作用相互影响。活化后产生的不同作用可能是由于其不同的异构体2+1.1　Ca及其依赖的信号途径各种肥大刺激如发挥着不同的生物学功能所致。JNK在心肌肥厚[7,8]机械牵拉、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素-（1ET-1）中的作用同样存在两面性。我们近期的研究发及儿茶酚胺（CA）等可激活机械敏感的钙离子通现：蛋白酶体抑制剂也可通过调节MAPK信号通道或PLC-

6、IP3途径使心肌细胞内浓度升高。钙调路预防高血压心肌肥厚的发生，同时可通过抑制核神经磷酸酶是一种依赖钙调蛋白激活的丝氨酸/苏因子-κB（NF-κB）信号通路预防和逆转心肌纤维通讯作者：董吁钢Email：332dong@163.com18●专题笔谈●《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第4期化和心肌重塑；蛋白酶体抑制剂MG132可通过调肌肥厚。节MAPK和抑制NF-κB预防和逆转心肌肥厚，心在caPI3K（心脏特异性表达PI3K增加）转基[9]肌纤维化和心力衰竭。因小鼠的心肌组织中Akt活性

7、增加，而在dnPI3K1.3　JAK-STAT信号通路与心肌肥厚JAK1、（PI3K基因敲除）转基因小鼠的心肌组织中Akt活JAK2、JAK3和Tyk2为在哺乳动物JAKs家族中性则降低，前者可出现明显的心肌肥厚和心脏功能[15]发现的4种激酶，许多细胞因子及非免疫性生物化的改变。磷酸化的Akt通过下游多种途径对靶学介质[如干扰素、糖蛋白130受体家族的配体和蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用，例如Akt激活白细胞介素（IL）-6]都能激活JAK-STAT信号通路。IκB激酶（IKKα），导致与NF-κ

8、B结合的IκB降解，这些配体与相应的受体结合导致JAKs的激活，激从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位，活的JAKs将受体上特定的酪氨酸残基磷酸化，并激活其靶基因而促进细胞的存活。使其成为STATs和其他细胞内信号分子的结合位1.6　炎症、NF-κB信号通路与心肌肥厚最近的点，集聚到该位点上的STATs在JAKs的作用下磷研究提示NF-κB信号通路可能在心肌肥厚的发生[16,17]酸化而被激活，激活的STATs与受体分离，二聚发展中起着重要作用。细胞在静息状态