神经退行性疾病病变机理及药物作用新靶点

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1、万方数据科技前沿与学术评论神经退行性疾病病变机理及药物作用新靶点研究员、博导朱兴族。(中国科学院上海药物研究所，上海200031)摘要：神经退行性疾病是医学研究领域中的一大难题。近年来，该类疾病遗传因素及病变机理的研究取得了很大进展。研究表明这类疾病的发生与某些基因突变后产生的蛋白有关，这些蛋白可进而直接或间接地引起一系列反应，影响神经系统中某些特定的神经细胞，最终导致这些细胞死亡。氧化应激、线粒体机能障碍、兴奋性毒性、免疫炎症及细胞凋亡等机理在神经细胞死亡过程中起重要作用。这些研究结果为我们寻找神经

2、退行性疾病的防治药物提供了分析的途径和作用靶点。抑制神经细胞退行性改变的启动因子，阻断神经细胞退行性改变的信号传导及／或激活内源性神经保护机制均有可能防止神经细胞退行性改变。尽管目前主要依靠细胞培养技术和动物模型来寻找神经保护药物，但通过这些研究很有可能找到治疗神经退行性疾病的新型药物。关键词：神经退行性疾病阿尔采默氏病帕金森病神经保护高度发达的脑是人类区别于世上其他生物的最显著标志之一。人类的记忆，认知，语言，个性和喜怒哀乐等无不与正常的脑功能密切相关。人脑一旦出现病变，这些功能就严重受损。由于脑内

3、受损部位及病变机理的不同，病人可以表现为不同的神经症状，形成不同的神经疾病。神经退行性疾病(neurode—generativediseases)是一类慢性，进行性神经疾病。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变(neumde．generati。n)是它们的共同点。该类疾病主要包括阿尔采默氏病(Alzheimer’sdisease，AD)，帕金森病(Pakinson’sdisease，PD)，Huntington舞蹈病(Huntingtondis—ease)，不同类型脊髓小脑共济失

4、调(spinalcerebeIlarataxiaS)，齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(dentatonIbropallidoluySianatrophy)，肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)及脊髓肌萎缩症(spinaImuscularatrophy)等。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增、多。目前，美国就有4百万人患有AD，每年因AD死亡的人数约十万，每年的医疗费用高达；600亿美元。我国有关AD的流行病学研究尚不完善，一般认为6

5、5岁以上人群中痴呆的患病率约为4％。年发病率为0．6～1．2％。PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，65岁以上人群中患病率为2％。此外，Huntington舞蹈病，不同类型脊髓小脑共济失调，肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等则可发生于不同年龄。多年来，由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物家，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现。这些研究结果不但为该类疾病病变机理的阐明提供了有用的资料，而且为寻找相

6、应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。本文将主要介绍神经退行性疾病的病变机理及药物作用新靶点。-朱兴族(zHuxingzu。1946～)，1969年毕业于南京药学院．1981年获中国科学院上海药物研究所硕士学位．1985年获美国坦普尔大学医学院药理学博士学位。t985年至1987年在美国国立精神卫生研究院(Nat；onalInstituteofMental}Iealth)临床前药理实验室做博士后，主要从事神经药理学研究。现任中国科学院上海药物研究所研究员．药理一室主任，博士生导师，国家药品监督管理局药

7、品审评委员会委员。近年主要研究一氧化氮和细胞因子等在帕金森病及阿尔采默氏病等神经退行性疾病病变机理中的作用及药物作用新靶点。有关“神经细胞退行性改变过程中一氧化氮作用机理的研究”获1999年中国科学院自然科学二等奖。42世界科技研究与发展万方数据科技前沿与学术评论一、神经退行性疾病的病变机理阿尔采默氏病(AD)的临床症状主要是记忆障碍，认知功能缺失及痴呆。病理学特征是脑中发现老年斑(senilepIaque)，神经纤维缠结(neurofibrillarytangles)及选择性神经元死亡。受影响的区域

8、主要有大脑皮层，海马，杏仁核，基底前脑胆碱能系统及脑干单胺类神经核团。老年斑的核心成分是p淀粉样蛋白(amyloidpprotein，AB)。A8由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后可产生很强的神经毒性。目前认为，邸是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。AD分子量约为4kDa，是其前体蛋白(amyloidlB-proteinprecursor，APP)的酶解产物。APP是一组具有受体样结构的跨膜糖蛋白，APP基因转录后可因剪接不同而生成数种AP