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1、294ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy1997Oct;24(5)非甾体抗炎药的镇痛作用机理CashmanJN摘要非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成,还包括其它一些中枢和外周作用机制。环氧合酶-1(COX-1)和COX-2是两种不同结构的环氧合酶,其中COX-1存在于正常细胞中,而COX-2在炎性细胞中产生。对COX-2的抑制,很可能是NSAID镇痛作用的基础。此外,有些NSAID还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物。对G蛋白介导的信号转导的干预是NSAID镇痛作用的又一基础。越来越多的证据表明,NSA
2、ID还具有中枢作用,这种中枢作用可能是由内源性阿片肽介导或阻断5-HT的释放而产生的。关键词非甾体抗炎药;镇痛作用;中枢和外周作用1组织损伤、炎症及疼痛的传导坏死因子),二十碳酸[前列腺素和白三烯(LT)1.1疼痛的信号及调节B4,LTD4],作用于H1受体的组胺,作用于5-HT1引起组织损伤的有害刺激总是伴随着大量受体的5-HT。有些化学介质可能作用于神经炎症介质的释放。其中一些炎症介质直接刺激元的其它部位控制受体蛋白质,如离子通道的周围伤害感受器,其它介质敏化伤害感受器,降表达或是控制其它细胞释放介质。此外,许多低刺激阈,但并不引起神经元的放电。急性损炎性细胞表达周围神
3、经末梢释放的神经肽(如伤信号沿两类传入神经纤维传导,临床表现为P物质、降钙素)的受体。对周围伤害感受器的两种显著不同的疼痛。沿有髓的A-神经纤维刺激增加了兴奋性氨基酸的释放,如作用于N--1快速传导的第一锐痛(20ms),沿无髓的C甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的谷氨酸盐。-1神经纤维慢速传导(0.5~2.0ms)由机械、其它的一些介质如血小板激活因子(PFA)作用热和化学刺激引起的第二钝痛。于血管及炎性细胞,引起持续的小动脉血管舒对周围伤害感受器的刺激增加了背角中神张。前列腺素是重要的炎性介质,它可以引起经肽如P物质和兴奋性氨基酸如谷氨酸盐的释痛觉过敏。抑制前列腺素的
4、生物合成被认为是放,伤害感受的信息沿着脊髓丘脑树传向丘脑,非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛基础。在丘脑腹侧二级神经元和三级神经元的突触将伤害感受的冲动直接传至感觉皮层,最终形成2非甾体抗炎药对周围抗伤害感受的调节痛觉。在一定程度上痛觉的内源性调节可起到2.1花生四烯酸促进或抑制的作用。控制这种调节可以在CNS前列腺素的产生依赖花生四烯酸的释放,内或在CNS外的周围传入神经末梢。花生四烯酸是许多酶作用的底物,环氧化和脂1.2与组织损伤有关的化学介质氧化是其氧化代谢的两条主要途径。环氧合酶炎性介质对感受伤害的神经元的作用方式催化氧化花生四烯酸为前列腺环素。脂氧合酶有两种,或是直
5、接偶合于细胞膜受体,如特定的催化底物过氧化产生直链的过氧化氢二十碳四离子通道(氢离子、三磷酸腺苷、5-HT),或是通烯酸(HPETE),进一步转化为羟基二十碳四烯过细胞内的第二信使的间接作用,如作用于2酸(HETE)和白三烯。环氧合酶和脂氧合酶两受体的缓激肽,细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤条途径都能产生引起疼痛的代谢物。HETE是国外医学药学分册1997年10月第24卷第5期295高度趋化性的,而LTB4是多形核白细胞有效的功能(过氧化物酶活性)。过氧化物酶催化趋化因子,直接刺激伤害感受器。PGG2转化为PGH2。现在已经知道PGH合成酶前列腺素类化合物通
6、常不直接刺激伤害感由2个基因编码,并确定了环氧合酶的两种形受器,而是使其对机械刺激及其它一些感受伤式COX-1和COX-2。害的化学介质如缓激肽和组胺敏化。在急性炎COX-1和COX-2是结构不同的蛋白,只有症中观察到的痛觉过敏与E系列的前列腺素60%的同源性,COX-1是在正常、静态条件下产有关。在这些炎症条件下前列腺素E2(PGE2)生的普遍存在的形式,也是正常细胞的组成蛋是主要的二十烷酸类物质,与其它介质协同致白。它对调节细胞内环境稳定的前列腺素的产敏传入神经末梢的感受器,产生炎症疼痛。生很重要。COX-2是酶的诱导形式,在组织损2.2对环氧合酶的抑制伤后的内皮细胞、巨噬
7、细胞、滑液纤维细胞、树2.2.1环氧合酶抑制剂的分类NSAID抑制状细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达,因此在炎前列腺素内过氧化生物合成途径的一步或多症过程中起重要作用。步,这是阿司匹林类药物总的特性,被认为是它对COX-2的抑制是NSAID镇痛作用最可们镇痛作用的基础。环氧合酶抑制剂至少分为能的机理,选择性COX-2抑制剂可能产生镇痛以下三类:(1)产生快速可逆性竞争抑制的药作用而副作用很小,目前这方面的研究引起人物;(2)产生快速可逆性非竞争抑制(自由基捕们浓厚的兴趣。选择性
