药物杂质研究基本思路及控制方法--王洪权

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1、药物杂质研究基本思路及控制方法王洪权2011.1.161.国内外对药物杂质研究的相关技术要求2.杂质来源和控制有机杂质无机杂质残留溶剂主要内容ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）美国药典（USP）英国药典(BP)欧洲药典(EP)中国药典(ChP)《化学药物杂质研究的技术指导原则》相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制

2、定的一、概述（一）定义任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药学药物的整个合成工艺药物制剂工艺药物结构及其性质分析方法（二）杂质的分类按理化性质按照其来源按照其毒性按化学结构有机杂质、无机杂质、残留溶剂工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、试剂、中间体、副产物等）降解产物从反应物及试剂中混入的杂质等。毒性杂质、普通杂质如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体聚合物等。有机杂质：包括工艺中引入的杂质和

3、降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。无机杂质：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%附件1：原料药的杂质限度(一)杂质限度要求报告限

4、度最大日剂量≤1g>1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量<1mg1mg-10mg>10mg-2g>2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.10%质控限度最大日剂量<10mg10mg-100mg>100mg-2g>2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%附件2：制剂的杂质限度报告限度（ReportingThreshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。鉴定限度（IdentificationThresho

5、ld）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控限度（QualificationThreshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。1、有机杂质的限度确定质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。(1)创新药物由于在创新药物的研究过程中进行药理毒理临床研究超出了附件1或2的质控限度，仍

6、可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。故新产品应在上市后继续监测不良反应:如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。与药物性质和临床应用相关联。盐酸甲砜霉素甘氨酸酯福莫司汀（2）仿制已有国家标准的药品可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。1、该标准中未规定杂质的限度：应与已上市同品种药品进行

7、全面的质量对比研究杂质的种类与含量稳定性考察2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。3、工艺或处方的不同杂质的限度：新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。优化产品的处方与制备工艺安全性研究。（3）其它新药改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应