肿瘤的病因及发病机制

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1、第三章肿瘤的病因及发病机制第一节各种致癌因素第二节肿瘤的遗传易感性因素第三节癌基因第四节抑癌基因第五节信号传导与肿瘤第六节存在的问题与发展方向第一节各种致癌因素一、化学致癌科学家通过实验证实对动物有致癌作用的化学物质达2000余钟。（一）化学致癌物的分类根据化学致癌物作用方式分直接致癌物、间接致癌物、促癌物。根据致癌物与人类肿瘤发生的关系分肯定致癌物、可疑致癌物、潜在致癌物。（二）化学致癌物的代谢活化根据间接致癌物代谢活化的程度分前致癌物、近致癌物、终致癌物。（三）遗传因素影响对致癌物的敏感性遗传因素的差异造成的致癌物代谢活化的差异将影响宿主对致癌物的敏感性；同时致癌物的多样性及代谢体系的差

2、异最终又决定了机体对某一类的致癌物高度易感，而对另一类致癌物表现出相对的抵抗性。（四）化学致癌物的累积和协同效应实验证明，两种或以上致癌物导致癌症发生率明显高于单独一种致癌物作用的发癌率。（五）常见的化学致癌物1、多环芳香烃类2、芳香胺与偶氮染料3、亚硝胺类二、物理致癌电离辐射是最主要的物理致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、α离子等的辐射。机制：产生电离，形成自由基。三、致癌病毒（一）HPV与宫颈癌（二）HBV与肝癌（三）EB病毒与鼻咽癌（四）HTLV与人类T细胞白血病四、遗传因素（一）两次突变学说该假说认为遗传性的肿瘤第一次突变发生于生殖细胞，第二次突

3、变发生于体细胞。（二）遗传性肿瘤综合症是由某一基因的异常使某一器官或多个器官发生肿瘤，并在家族中随着异常基因的传递一代代遗传下去。（三）易感基因与肿瘤的遗传五、肿瘤发病的多阶段（一）癌变的二阶段学说癌变至少有两个既有区别又有联系的阶段所构成，第一个为特异性的激发阶段，第二个为比较非特异的促进阶段。a.激发过程是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程。比较短暂，一般不可逆。b.促进过程是潜伏性瘤细胞经促癌物作用后转变成瘤细胞的过程。初期可逆后期不可逆。（二）人类肿瘤的多阶段模型在良性腺瘤中常某一细胞发生ras瘤基因突变而导致进一步的克隆型发展，随后的抑癌基因APC、DCC和p53缺失促

4、进了良性到恶性的发展。第二节肿瘤的遗传易感性因素细胞癌变的发生和发展是一个异常复杂的过程，受细胞内因素和细胞外因素的影响。一、高外显度的遗传性综合征与肿瘤易感性（一）抑癌基因胚细胞突变肿瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能丧失将导致细胞生长失控从而形成肿瘤。如视网膜细胞瘤和Li-Fraumeni综合征、结肠腺瘤息肉病（FAP）。（二）DNA修复缺陷和基因不稳定遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC）中微卫星不稳定癌细胞系突变频率高。（三）癌基因胚细胞突变对于遗传性肿瘤易感综合征来说，原癌基因的功能激活性突变十分罕见。仅有的例子是家族性甲状腺髓样癌和Ⅱ型多发性内分泌腺瘤。二、基因-环境相互作用与肿瘤易感

5、性大多数肿瘤是散发性的而不是家族型的，大部分人类肿瘤是起源于基因-环境致癌因素的相互作用。（一）基因-环境互相作用与皮肤癌紫外线B是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的致癌基因，暴露于日光后白人发生皮肤癌明显多于黑人。（二）基因-环境互相作用与肺癌在男性肺癌中吸烟的作用比家族性因素作用更强，然在女性中家族性因素似乎是主要危险因素。（三）基因多态与肿瘤易感性的种族差异中国人食管癌比其他种族发病率高，在美国黑人食管癌发病率比白人高，而白人的黑色素瘤、白血病、淋巴瘤发病率比黑人高。三、遗传易感性因素鉴定在肿瘤防治中的应用对基因环境相互作用以及“癌变通路”以外的基因变异与肿瘤易感性的研究，体现在癌家族高风险

6、个体的遗传咨询和检测上。肿瘤易感基因检测“3个有利于”和存在的“2个问题”第三节癌基因20世纪80年代，ras基因被克隆后人们先后发现了100多个癌基因。一、细胞癌基因的功能分类（一）细胞生长因子类（二）生长因子受体类（三）细胞内生长分化、凋亡和信号传导分子类（四）核转录因子类二、基因变异方式与原癌基因活化原癌基因活化方式点突变、染色体易位或基因扩增等。（一）点突变与癌基因导致癌基因活化的主要方式。（二）DNA扩增与癌基因多拷贝的DNA以游离形式存在称双微体或再次整合入染色体形成均染区，表示高度的染色体结构破坏与不稳定性。（三）染色体重排与癌基因标志染色体形成。（四）癌基因与人类肿瘤3种常见

7、癌基因（Ras、Myc、Her-2）与肿瘤生物学的关系。三、癌基因与肿瘤生物学的关键性问题有助于进一步阐明癌基因与肿瘤的关系的6个问题。第四节抑癌基因符合抑癌基因的3个条件。一、Rb基因调节细胞生长分化的主要形式是Rb基因的磷酸化状态；异常主要表现为等位基因缺失和基因突变。二、p53基因野生型和突变性；p53基因突变表现为点突变、缺失突变、插入突变、移码突变、基因重排等。三、INK4基因家族包括p16、p15