药物化学课件-解热镇痛药

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1、第五章解热镇痛药和镇痛药（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一节解热镇痛药与非甾体消炎药（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物，其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药（NSAIDs）。解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑制花生四烯酸环氧化酶。一、作用机制花生四烯酸的代谢途径环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合

2、成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶二、解热镇痛药常用的解热镇痛药按其化学结构类型分为三类：（一）水杨酸类（二）苯胺类（三）吡唑酮类（一）水杨酸类1、发展概况（1）水杨酸和乙酰水杨酸（2）水杨酸和乙酰水杨酸衍生物2、代表药物*乙酰水杨酸①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗

3、风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。④阿司匹林的稳定性与以下因素有关：a)颗粒大小b)相对湿度c)润滑剂，如三硅酸镁、硬脂酸镁钙、氢氧化铝等d)温度、微量金属（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成⑥副反应乙酰水杨酸酐⑦代谢（二）苯胺类1、发展概况（1）苯胺及乙酰苯胺（2）对氨基酚衍生物2、代表药物*对乙酰氨基酚①化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。②具有较强解热镇痛作

4、用，但无抗风湿作用。*贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛采用前药拼合原理，为乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮类1、发展概况（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物Δ3，5-吡唑二酮衍生物构效关系:(1)抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也

5、保留抗炎活性。2、代表药物*安乃近（MetamizoleSodium）（1）化学名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠，又名罗瓦尔精（Novalgin）。（2）作用：具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强，特别适用于儿童的退热。（3）副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。（4）合成：三、非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎症的发展过程：（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通

6、透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生（二）非甾体抗炎药发展简介1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药对环氧化酶1和环氧化酶2两种异构体都产生抑制作用，其中对环氧化酶1的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧化酶2则可以减少胃肠道不良反应。（三）非甾体抗炎药的结构类型1、吲哚乙酸类（1）发展概况（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基

7、）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。⑤构效关系：1)结构中的羧酸基是抗炎活性所必要的。2)氮原子上用脂烃酰基、脂烃基或芳烃基取代则活性降低。3)氯原子为三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎镇痛活性。4)3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。2、邻氨基苯甲酸（FenarnicAcid，灭酸）衍生物∆3、芳基烷酸衍生物（1）发

8、展概述ΔΔ（2）构效关系芳基丙酸类抗炎药具有下列通式：1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；2）羧酸基的α位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于α甲基的引入，从而