溶出曲线的测定与比较

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1、上海市药品检验所谢沐风撰写xiemufeng@sina.com本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。【No.5——溶出曲线的测定】1.关于测定时间点和结束时间点的设定对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（调释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。对于结束时间点，在酸性介质中（如pH值1

2、.0）最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。2.其他事项(1)试验样品用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内；每个品种各取12个单位。(2)参比制剂标准批号的选择取三个批号样品，在最终溶出率均可达90%以上的溶出介质中，取溶出率在约70%处、位于中间批号的样品进行试验。在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效期内不同时间段的3~5批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在各pH值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制

3、制剂的研发深入程度。如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂），则适当选择某一批号，即可。(3)试验样品的生产规模由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关，故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位。1上海市药品检验所谢沐风撰写xiemufeng@sina.com本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。3.累积释放度校正计算公式在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但必须保证每次抽取体积的固定性。累积校正计算公式如下：(1)补液时

4、：(C+⋅⋅⋅⋅⋅⋅+C+C)n−121×V1CL/Vn2各时间点校正后的累积溶出量(%)=[+]×100%L/VV22其中Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；L为制剂标示量（单位需与Cn一致）V1为各时间点固定取样体积；V2为溶出介质体积；该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为：(A+⋅⋅⋅⋅⋅⋅+A+A)×Vn−1211各时间点校正后的累积溶出量(%)=A+nV2其中An为各时间点测得释放量【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！】(2)不补液时：C×[V−(n−1)V]+(C+⋅⋅⋅⋅⋅⋅+C+C)×V

5、n21n−1211各时间点校正后的累积溶出量(%)=×100%L其中Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）；L为制剂标示量（单位需与Cn一致）V1为各时间点固定取样体积；V2为溶出介质体积；4.曲线比较法由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(ƒ2)比较溶出行为的相似性。2上海市药品检验

6、所谢沐风撰写xiemufeng@sina.com本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。5.计算公式⎡⎤⎢⎥⎢⎥⎢100⎥f=50log2⎢n⎥⎢2⎥∑(Rt−Tt)⎢i=1⎥1+⎢⎣n⎥⎦Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。6.计算时间点的确定计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（调释制剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔

7、相近的4~5个（如为调释制剂可为4~6个，不建议超过7个点）时间点进行计算。7.对于所选时间点溶出结果变异系数的规定除0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。8.溶出曲线相似性的判定通常，当ƒ2数值介于50-100认为两条溶出曲线是相似的，该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑。表5提供了溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值的关系。表5溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值比

8、较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%ƒ2因子临界值8365504136【说明：该判定依据在美国使用时未根据溶出度应用的不同方面加以区分；而日本针对(1)仿制药研发和(2)其他事项就分别予以了拟定