分子肿瘤学6端粒、端粒酶与肿瘤

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1、分子肿瘤学第七节端粒、端粒酶与肿瘤细胞是有寿命的。细胞学家Hayflick发现，培养人体的成纤维细胞，在营养充分供给的情况下，细胞分裂到50代左右就停止活动了，真正地进入衰老期，这一发现似乎告诉人们在细胞内有一口衰老钟或细胞分裂钟（mitoticclock)，这限定了细胞分裂的次数，也就限定了生物的寿命。肿瘤细胞为什么具有永生的特性，它为什么可以不受限制的增殖？研究显示染色体端粒（telomere）、端粒酶（telomerase）与动物及人类的衰老、恶性肿瘤发生有高度相关性，成为发育生物学、分子肿瘤学等众多学科关注的焦点。人们期

2、望能从中寻找出抗细胞衰老和治疗肿瘤的新途径。端粒（telomere）是真核生物染色体的天然末端，是细胞必需的遗传组分，因为它能够补偿染色体末端遗传信息的丢失。早在1938年Muler用X射线处理果蝇，观察和分析因射线辐射引起的染色体重组的频率和类型时，发现染色体末端很少有缺失与倒位现象发生，便推断在染色体的两端一定存在一种特殊的结构并将它称之为端粒。一、端粒、端粒酶的发现与染色体的末端复制机制在复制过程中，染色体末端的碱基对会缓慢地丢失，随着每一次的细胞分裂，染色体末端将丢失50~200个端粒核苷酸，所以在连续分裂中，染色体产

3、生进行性缩短，致使末端功能丧失和染色体不稳定，最终导致细胞衰老和死亡。Watton在1972年提出了染色体末端复制问题。自然界中不同的生物有着各自巧妙的“策略”来解决DNA末端复制的难题。原核生物有的将自已的DNA环化，新链的3’-OH端继续向前延伸，这样一来便可补上RNA引物被消除后所留下的空缺。有的通过形成多连体来达到完全复制。一些具线性DNA的病毒，在长期的进化过程中，也恰当地选择了自已的末端复制策略。如细小病毒（pariovirns）在单股DNA末端有一个正向的反向的重复序列，这一回文片段能在末端形成发卡形结构，使得合成

4、新链折回补齐5’端缺失。腺病毒则有一种特殊的蛋白质与5’端共价连接，并可作为腺病毒DNA复制的起始引物。真核生物的染色体DNA末端复制1985年Blackburn实验室在四膜虫中发现并纯化了一种由RNA和蛋白质组成的核糖核酸蛋白酶，它能以自身的RNA为模板，通过另一组分即依赖于RNA的DNA多聚酶的活性在染色体末端添加端粒重复顺序，当合成完毕时，该酶向远处易位，再继续合成新的重复序列延长的末端可以形成回文结构，使得合成新链折回补齐5’端缺失，达到末端的完全复制，这就是真核生物的末端复制机制。这种酶被称为端粒酶。二.端粒的结构、功

5、能与长度调节机制1、端粒的结构端粒由规则或不规则的双链重复序列和最末端的一条富含G的单链重复序列及端粒结合蛋白组成。端粒结合蛋白分为两类：端粒单链结合蛋白和端粒双链结合蛋白。前者在端粒末端提供帽状结构以稳定端粒；后者可能直接参与端粒长度平衡的维持，是端粒延伸的负调节因子。对于一个特定的真核生物物种，它一定具有其特征性的端粒DNA序列和平均长度。研究结果表明，人类的端粒序列为[TTAGGG]n，约5~20kb。2、端粒的功能端粒的功能主要在于维持染色体的稳定性，此外，还参与核中的一系列活动。如：染色体定位，转录抑制，异染色质形成

6、，起细胞有丝分裂钟的作用，介导染色体复制、引导减数分裂时的同源染色体配对等。3、端粒长度的调节机制改变端粒结构会导致端粒酶活性失常，从而控制端粒的长度而DNA的不完全复制、端粒的加工和端粒的重组，则会引起端粒的缩短端粒的延伸与无限增殖化细胞端粒长度维持机制有关：①端粒酶阳性途径（telomerase-positivepathway），这类细胞端粒酶呈阳性，端粒短。②端粒酶阴性途径（telomerase-negativepathway），这类细胞端粒酶阴性，其端粒并不缩短。三.端粒酶的结构、功能及活性调控与检测1、端粒酶的结构与

7、功能端粒酶是一种自身携带模板的反转录酶，在结构上是一种核糖核蛋白（nuclearribonuclearprotein,RNP)复合物，由RNA和蛋白质亚基组成。端粒酶的RNA是合成端粒DNA的模板，人端粒酶RNA组分基因于1995年克隆，命名为hTR基因定位于三号染色体，约含450个碱基，包含5(CUAACCCUAAC)3具11个碱基的模板序列，每次与1.5个TTAGGG互补而特异地合成人染色体端粒的DNA。hTR基因在所有体细胞中都有表达，因而hTR的表达不能说明端粒酶活性。其主要功能在于合成染色体端粒的重复序列，以维持端粒长

8、度的稳定性，端粒酶也能使断裂染色体在原位形成端粒。2、端粒酶的活性、检测与调控端粒酶的活性：不同的细胞，同一细胞的不同状态及某些物质的协同作用都可影响到端粒酶的活性。对人体正常组织、多种良性病变及恶性肿瘤组织端粒酶活性进行检测，发现细胞分裂能力较强，分裂较快的组