光学纯普萘洛尔的制备论文

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1、摘要普萘洛尔，化学名称：1-异丙胺基-3-(1－萘氧基)-2-丙醇，作为常用的β受体阻断剂，可用来治疗心律失常。一直以来都是以外消旋体供药，近年来发现其S-异构体阻滞β受体作用比R-异构体强约100倍，且在血液中有更长的半衰期，而R-异构体还具避孕作用。基于其S-和R-异构体具有不同的药代动力学和代谢机理，因此制备高光学纯度的(S)-和(R)-普萘洛尔成为近年来研究热点。本文研究了制备光学纯普萘洛尔的两种方法，一是先合成普萘洛尔消旋体，然后再用拆分试剂进行手性拆分；二是采用不对称合成的方法直接合成光学纯普萘洛尔。

2、在DL-普萘洛尔的合成过程中，重点研究了关键中间产物3-（α-萘氧基）-1，2-环氧丙烷的合成。在系统考察了影响反应收率的主要参数后，得到了该反应较适宜的条件：以聚乙二醇400为相转移催化剂，碱催化剂用质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，在95℃反应10h，得到的产物经化学分析和红外光谱定性表征。总收率83％，产品纯度98％。最后用该产物在异丙胺中发生开环氨化反应，生成DL-普萘洛尔。对DL-普萘洛尔进行了拆分的探索性实验。选择酒石酸辛酯为拆分试剂，研究了普萘洛尔对映异构体的分配行为；考察了拆分实验中溶液pH值、拆

3、分试剂浓度、磷酸盐浓度对拆分结果的影响。得到如下结论：L-酒石酸辛酯与普萘洛尔I(+)-对映体比L-酒石酸辛酯与Ⅱ(-)-对映体形成更稳定的非对映体复合物；分配系数随着pH值的增加而增加，分离因子随着pH值升高而下降；分配系数随着L-酒石酸辛酯浓度的增大而增大，分离因子先随浓度增大而稳定上升，后随浓度增加反而缓慢下降；磷酸盐浓度对分配系数和分离因子也有较大影响。在不对称合成(R)-和(S)-普萘洛尔方面，以手性Salen-CoⅢ催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯

4、-1，2-丙二醇。以(S)-环氧氯丙烷为手性原料制得了(S)-普萘洛尔，总收率80.9％，光学纯度大于99％；而同样以(S)-环氧氯丙烷为手性原料通过另一反应途径制得了(R)-普萘洛尔，总收率74.5％，光学纯度大于99％。关键词：普萘洛尔；手性拆分；不对称合成IAbstractPropranolol[1-iso-propylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propranol],animportantβ-adrenergicblockingagent,isusuallyusedinthetreat

5、mentofhypertensionandcardiovasculardisorders.Currently,thecommerciallyavailablepropranololisaracemicmixture,inwhichbothS-andR-enantiomercoexist.Recently,itisfoundthattheβ-adrenergicblockingactivityofS-enantiomerisaboutonehudredtimeslargerthanthatofR-enantiome

6、randS-enantiomerhasalongerhalflifeinblood,whiletheR-enantiomermerelyhavemembranestabilizingandcontraceptingeffects.Basedontheirdifferentpharmacologicalperformancesandmetabolizingmechanisms,thepreparationofopticallypureS-propranololandR-propranololhasbeenahott

7、opic.Inthispaper,twomethodshavebeenproposedforobtainingasingleenantiomerofpropranolol.Onehand,theDL-propranololissynthesizedandthentheenantiomersofpropranololseparatedbyextractionwiththel-octyltartrate;otherhand,theopticallypureS-andR-propranololsareobtainedb

8、yasymmetricsynthesis.FortheDL-propranololsynthesis,wemainlystudiedthesynthesisof3-(α-naphthoxy1)-1,2-epoxypropane,theimportantintermediate.Bycarefulstudiesoffactorseffectingtheproductyiel