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1、口服降糖药物的应用2007.04口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖尿病药(OAD)降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍)α糖苷酶抑制剂(阿
2、卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病药（OAD）类型理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应能减少β细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成各类口服抗糖尿病药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡
3、萄糖↓葡萄糖苷 酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制1.对胰岛的作用——刺激胰岛素分泌与β细胞膜上SU-R结合→抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道→K+外流减少,β-cell膜除极→Ca2+通道开放,Ca2+内流→INS分泌颗粒外排→INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛β细胞2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性磺脲类
4、药物的胰外降血糖作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齐特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。磺脲类药物种类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibencla
5、mide)(优降糖)格列奇特(gliclazide)(达美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡达)格列喹酮(gliquidone)(糖适平)第三代格列美脲(glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学成分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲(优降糖）(达美康)(美吡达)(瑞易宁)(糖适平)(亚莫利)达峰时间3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h药效时间16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途
6、径50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿50%粪便20~30%粪便10%粪便10%粪便95%粪便40%粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各种药物低血糖危险：磺脲类药物主要的不良反应过敏反应—药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板
7、减少，粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加磺脲类药物应用非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有严重感染、创伤、应激格列奈类药物（Meglitinide）作用机制以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭β细胞膜中ATP依赖性钾通道,使β细胞膜去极化,钙通道开放钙离子内流增加,最终促进β细胞分泌胰岛素格列奈类药物（Meglitinide）作用机制不
8、同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌
