外源化学物致癌作用

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1、第八章外源化学物致癌作用CarcinogenesisofXenobiotics教学目的掌握：化学致癌物概念、分类；观察化学毒物致癌作用的基本方法熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程了解：非遗传毒性致癌机制近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和；WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“Ifyou’renotplanning,you’replanningtofail”—Dr.J

2、ohnR.Seffrin癌症已成为一个全球性公共健康问题全球癌症状况2002年,(IARC报告)全球恶性肿瘤新发病例1090万死亡病例670万带瘤生存患者2460万发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌患病率最高：乳腺癌预计2020年1000万死亡1500万新发病例3000万带瘤生存肿瘤是可以预防的要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治研究化学物致癌作用具有非常重要意义扫烟囱工人与阴囊癌－1775年英国医生P

3、ott发现扫烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断阴囊癌可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，从而拉开了西方医学研究肿瘤病因的序幕。直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂抹兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了英国医生一百多年前的推断。这一成功的试验还引起了医学界对化学物品致癌研究的重视。现在已经证实，化学致癌物是导致人类肿瘤的主要因素。人类对肿瘤的认识案例1775年，英国外科医生Pott在他行医之际，注意到一些清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一

4、定要这种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在烟囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们的工作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的煤烟最多。Pott医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，久而久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为“扫烟囱者癌”。Pott推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的发生，于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究的

5、开端。问题：煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？煤烟暴露还与哪些肿瘤有关？肿瘤(tumor,neoplasm)指具有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人的任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。第一节概述毒理学中的“癌”是广义的概念，包括：癌、肉瘤、良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌物(chemicalc

6、arci-nogen)指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。第二节　化学致癌过程案例20世纪40年代Berenblum进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的皮肤上涂抹苯并（a）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等PAHs。发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，再用巴豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（a）比诱发肿瘤时所需浓度比苯并（a）比再辅以巴豆油时的浓度大1000倍。随后60年代科学家在上述试验的基础上

7、作了进一步研究，开展了一系列小鼠皮肤致癌实验，实验的总过程为15-70周，（1）与上述试验一样单给予小剂量的PAHs，结果没有肿瘤发生。（2）先给予小剂量的PAHs后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤。（3）先给予巴豆油后给予PAHs，结果无巴豆油发生。（4）单给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？（一）引发阶段（initiaition）：基因突变（二）促长阶段（promotion）：良性肿瘤（三）进展阶段（progression）：恶性肿瘤一、细

8、胞癌变的多阶段学说肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。人体细胞：增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌；体外细胞：永生化、分化逆转、转化。化学致癌物代谢活化形成DNA加合物固定启动细胞癌前病变恶性变解毒作用排泄DNA修复（不能修复者凋亡）潜伏期暴露引发促长进展效应多阶段致癌理论模式图人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。一、