晶型药物(完整版)

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1、1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。通过多种分析方法比较，发现造

2、成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可

3、造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。4.1药物晶型产生的内部影响因

4、素4.1.1药物分子结构含长链4.1.2药物分子骨架中存在较大空隙4.1.3药物分子骨架的柔性较大4.1.4药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基、羧基等时，容易形成分子间不同种类键和方式的晶型物质状态。4.2药物晶型产生的外部影响因素4.2.1物理因素：物理因素包括温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶等。4.2.1.1温度：温度变化是形成多晶型物质状态的重要物理因素之一。多数情况下重结晶试验段都是在低温状态下进行的，因为温度降低可以加大溶液的过饱和度，促进晶体析出。但有时在高温或恒温下进行的重结晶试验，是因为某些化学物质在不同温度

5、下可以形成不同结晶物质状态。由于各种药物化学物质在不同种类溶剂条件下的溶解性质不同，针对不同溶剂系统选择合理的重结晶温度，有效控制降温梯度及降温速率，对形成各种晶型物体物质具有重要作用。现有的研究发现，环境温度变化会影响晶型物质的生成速率和粒径大小。4.2.1.2时间：结晶过程中由于时间条件的改变，亦可以造成固体药物产生多晶型现象。在一定温度条件下某种晶型药物可以自动向其他晶型转化，最终可以部分或全部转化为新的晶型物质状态。4.2.1.3压力：压力可以使晶型药物发生转晶现象，形成多种不同晶型物质。压力转晶包含两层意思：从一种晶态物质转化为另一种晶态物

6、质；从晶态物质相无定型物质转化。4.2.1.4搅拌：在药物重结晶过程中，搅拌可为结晶物质提供能量。搅拌速率的快慢，会直接影响结晶过程中的传质和转热变化，从而导致结晶速度以及晶型种类的变化。例如：用热水使某种药物完全溶解，并使溶液温度迅速下降到低温或者冰点温度，同时伴随对溶液体系的剧烈搅拌时，很容易获得颗粒微小的固体样品；在热溶液条件下溶解药物，并在室温条件下使溶液静置且缓慢冷却时，则可获得粒度均匀或尺寸较大的结晶物质。4.2.1.5种晶：种晶技术属药物重结晶常用方法之一，其制备过程是在某种药物的过饱和溶液中加入一定数量的药物籽晶固体物质作为种子，即可

7、产生出大量同种晶型固体物质。籽晶加入时间是技术的关键点：籽晶加入过早，易产生回溶现象，严重影响晶型物质的生成；籽晶加入过晚，溶液中将有新晶核（或其他种类晶核）产生，最终产生混晶固体物质。4.2.2化学因素4.2.2.1化学纯度：药物化学纯度可影响晶型物质的生成，当药物化学纯度高时，容易形成纯晶型物体物质；当药物化学纯度较低时，由于杂质成分的干扰，不易形成纯晶型物体物质。通常，对晶型化学药物的化学纯度要求应大于95%。4.2.2.2溶剂：在晶型固体药物制备时，可使用单一或混合溶剂系统。当溶剂系统的挥发性较弱时，不易获得晶型固体物质；当溶剂系统挥发性较强

8、时，由于分子排列时间不充分，易导致晶型药物呈现出部分或完全无定型状态。4.2.2.3pH值：当某种药物溶液的