《激素类药物》PPT课件(I)

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1、知识回顾一、甾体雌激素：雌二醇二、非甾体雌激素：已烯雌酚三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬四、雄性激素：丙酸睾酮五、蛋白质同化激素：司坦唑醇六、抗雄激素：氟他胺四、孕激素孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。天然来源的孕激素：黄体酮及17a-羟基黄体酮。月经周期与激素变化红色为孕激素；兰色为雌激素药理作用主要用于保护妊娠；与雌激素配伍用作口服避孕药；用于雌激素替补治疗（作为抵消副作用的用药）。1903年，发现将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止：有维持妊娠的作用；1914年，揭示黄体能抑制动物排卵天然的避孕药。发展概况1934年若干研究组从孕妇尿中分离出黄

2、体酮；1年后确定化学结构（△4-3-酮的C-21-甾体）；1937年，揭示纯净的黄体酮能单独维持动物的妊娠。除生殖系统外，黄体酮还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。（一）黄体酮排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体，黄体产生黄体酮；黄体酮和17a-羟基黄体酮口服无效；1、结构2、黄体酮的结构改造孕酮类化合物失活的主要途径6位羟基化16、17位氧化3、20二酮被还原成二醇在睾酮的17位引入乙炔基，得到第一个口服有效的炔孕酮（妊娠素）；（1）口服孕激素口服活性比黄体酮强15倍；保留1/10睾酮的雄性激素活性。19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠素强5倍；雄

3、性激素活性仅为睾酮的1／20，治疗量少有男性化副作用。结构特点19去甲基雄甾烷--将乙炔基做为取代基--A环保持△4-3-酮的结构特征19去甲基孕甾烷--将乙炔基做为母核的一部分雌甾烷–19无甲基17a-羟基黄体酮：乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100；己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月。在17α-乙酰氧基黄体酮的基础上--在C6引入甲基，得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的20倍。（2）强效口服孕激素醋酸甲羟孕酮C6引入甲基，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的12倍。醋酸甲地孕酮C6引入氯原子，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的50倍。醋酸氯

4、地孕酮孕激素活性强：6位取代基占有a位（热力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。醋酸甲羟孕酮化学名：6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯；安宫黄体酮。结构与命名：（二）代表药作用与用途先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等；晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，可增加疗效。（三）孕激素的构效关系五、甾体避孕药抗排卵避孕药；改变宫颈粘液的理化性状的避孕药；影响孕卵在输卵管中运行的避孕药；抗着床及抗早孕避孕药。按药理作用分类：按剂型和给药方式：复合避孕药单纯孕激素避孕药事后避孕药1956年，Pincus首次用19-去甲基雄甾烷的衍生

5、物—异炔诺酮作为口服甾体避孕药并进行临床试验获得成功。合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度升高时药效下降。孕激素中加入少量雌激素—复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复合物）。左炔诺孕酮Levonorgestrel化学名：D-（－）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。（一）结构与命名：A环保持着△4-3-酮特征；C-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。取代基差异使其构型变化（不是产生新的手性中心）（二）化学结构特点药用为左旋体，右旋体无效。炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾体孕激素；左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展起来的

6、。相同：能抑制排卵；有雄性激素作用；优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加；总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，使用广泛。（三）与炔诺酮比较：（四）合成麦克尔加成路线1：路线2：oppenauer六、抗孕激素化学名：11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮米非司酮Mifepristone（一）结构与命名：1982年法国上市（二）结构特征以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到，在三个位置上进行了修饰：在C-11位增加二甲氨基苯基；C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基

7、；引入了△9。由孕激素变为抗孕激素保持口服活性、更稳定共轭：长效、血药峰值与剂量无关。激素、合成激动剂、激素拮抗剂AADD孕激素拮抗剂，竞争性地作用于PR和GR受体（同源性），具有抗孕激素和抗皮质激素的作用；与孕激素受体的亲和力比黄体酮高5倍；不影响垂体-下丘脑的分泌调节。（三）作用机制激素未与受体结合激素与受体结合后抗孕激素与受体结合（四）用途妊娠早期使用可诱发流产；抗早孕时与前列腺素类药合用，早孕妇女可获得90%-95%的完全流产率。息隐（米索前列醇+米非司酮）可用于停经49天内的早期妊娠用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片，第二天早、晚上各服用一片米非

8、司酮片。第三天早、晚各服用一片米非司酮片。第四天早上