抗生素备课第八章发酵过程的控制

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1、第八章发酵过程的控制微生物发酵的生产水平取决于：1）生产菌种本身的特性；2）合适的环境条件，第一节发酵过程主要控制参数与微生物发酵有关的参数，可分为物理、化学和生物三类。一、物理参数1、温度（℃）2、压力（Pa）3、搅拌转速（r/min）4、搅拌功率（kV）5、空气流量[V/（V•min），简称VVM]6、黏度二、化学参数1、pH值2、基质浓度指发酵液中糖、N、P等重要营养物质的浓度。3、溶解氧浓度4、产物浓度三、生物参数1、菌丝形态一般都以菌丝形态作为衡量种子质量、区分发酵阶段、控制发酵过程的代谢

2、变化和决定发酵周期的依据之一。2、菌体浓度参数检测传统的检测在线测量：。抗生素发酵过程中在线测量有许多优点，如及时、省力，且可从烦琐操作中解脱出来，便于计算机控制。但其应用的困难在于发酵液的性质复杂，一般培养液中同时存在三相，即液、气、固体不溶物或油。第二节发酵过程中的代谢变化微生物培养有：分批培养、分批补料培养和连续培养三种方式。工业上大都采用分批培养和分批补料培养，特别是分批补料培养。1、分批培养：指在一封闭培养系统内含有初始限制量的基质的发酵方式。发酵过程的三个时期：1231.停滞期2.对数期

3、3.稳定期时间细胞数目的对数1）停滞期在刚开始接种后的一段时间，几乎未见菌体浓度的增加。工业上要求尽可能缩短延滞期，这可通过使用适当种龄的种子和接种量达到。2）对数生长期微生物在此期内的比生长速率最大，细胞数目呈指数生长。3）稳定期由于养分的消耗和微生物产物的分泌，生长速率逐渐减速直至停止。生长终止原因可能是由于某些必须养分的耗尽和自体毒性代谢物在培养基上积累的结果。在稳定期，许多次级代谢产物在此期合成，因此也称为生产期。2、补料分批发酵（Fed-batchculture，FBC）指在分批培养过程中

4、，间隙或连续地补加新鲜培养基的培养方法。3、连续发酵也称连续流加培养，即培养基料液连续输入发酵罐，并同时放出含有产品的发酵液。由于营养物质的供应与消耗相平衡，培养系统成为稳定的状态。连续培养优点：能维持低基质浓度，可以提高设备的利用率和单位时间的产量，节省发酵罐的非生产时间，便于自动控制。但由于培养时间长，难以保证纯种培养。并且菌种变异可能性较大，故在工业规模上很少采用。第三节基质的影响及其控制基质：培养微生物的营养物质。基质是产生菌代谢的物质基础，既涉及菌体的生长繁殖，又涉及代谢产物的形成。一、C

5、源种类和浓度的影响及控制迅速利用碳源：缓慢利用碳源：碳源浓度的控制:采用中间补料的方法控制，包括补糖时间、补糖量和补糖方式。二、N源种类和浓度的影响及控制N源：有机N源、无机N源迅速利用N源：缓慢利用N源：如黄豆饼粉、花生饼粉、棉子饼粉等，对延长抗生素的分泌期、提高产物的产量有好处。发酵培养基一般是选用快速和慢速利用的混合源。为了调节菌体生长和防止菌体衰老自溶，除了基础培养基中的N源外，还要在发酵过程中补加N源来控制浓度。生产中采用的方法有：1、补加有机N源根据产生菌的代谢情况，可在发酵过程中添加酵

6、母粉、玉米浆、尿素等。2、补加无机N源补加氨水或硫酸铵是工业上的常用方法。氨水既可作为无机N源，又可调节pH。三、磷酸盐浓度的影响和控制微生物生长良好所允许的磷酸盐浓度为0.32~300mmol,但对抗生素合成良好所允许的最高平均浓度仅为1.0mmol,提高到10mmol,就明显地抑制其合成。磷酸盐浓度的控制，一般是在基础培养基中采用适当的浓度。对抗生素发酵来说，常常采用生长亚适量（对菌体生长不是最适合但又不影响产物合成的量）的磷酸盐浓度。第五节温度的影响极其控制一、温度对发酵的影响温度的变化对发酵

7、可产生两方面的影响：一方面是影响各种酶反应的速率和蛋白质的性质；另一方面是影响发酵液的物理性质。另外，温度有时也会影响菌体代谢产物合成的方向。金色链霉菌进行四环素发酵中，随着发酵温度的提高，有利于四环素的合成，30℃以下时合成的金霉素增多，达35℃时就只产四环素，而金霉素合成几乎停止。温度对发酵液的黏度、基质和氧在发酵液中的溶解度和传递速率、某些基质的分解和吸收速率等，都受温度变化的影响，进而影响发酵动力学特性和产物的合成。二、影响发酵温度变化的因素Q发酵=Q生物+Q搅拌–Q蒸发–Q显–Q辐射三、温

8、度的控制1、最适温度的选择作为次级代谢产物的抗生素,微生物发酵其最适菌体生长温度和最适抗生素合成温度往往存在差异。如在2%乳糖、2%玉米浆和无机盐的培养基中对青霉素产生菌进行发酵研究，测得菌体的最适生长温度为30℃，而青霉素合成的最适温度又为24.7℃。又如在林可霉素发酵的不同阶段采用不同的培养温度，对生产菌菌丝形态和发酵单位产生影响。培养起初60ｈ维持在31℃,随后降到30℃培养70ｈ,再回升至31℃培养至放罐,结果显示:生产菌中、后期菌体浓度下降幅度减小,菌丝上的