不对称催化氢化反应

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1、不对称氢化反应AsymmetricHydrogenation在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括：化学还原反应)是最实用的。不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式，并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生成。三种形式如下：这三种不饱和形式双键在药物化学的合成中均会遇到。近年来，不对称氢化反应的研究与发展在诸多的反应中一直处于领先地位。由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应用不对称氢化反应得到94%的对映体过量，底物/金属催化剂比可达到20000：l。诺华(Novarti

2、s)公司开发的手性Ir（I）配合物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺（metolachlor）的重要中间体，能高效地完成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的又一成功例子。据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。本部分内容提要：一、C=C双键的不对称氢化反应；二、C=O双键的不对称氢化反应;三、亚胺的不对称氢化反应。一、C=C双键的不对称氢化反应：1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应；2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。在C=C双键不对称氢化反应的研究中人们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光

3、学产率。这是因为：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羟基等。近年来，简单烯烃的不对称氢化反应的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催化剂的作用下，也获得了很好的对映选择性。1、α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应：α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早进行不对称催化氢化反应并获得成功的烯烃底物。化学结构见右图：（1）基本化学反应：（2）基本反应体系：氢源：H2手性催化剂：过渡金属手性催化剂（常用的是手性铑催化剂[配体为手性膦配体—C2对称性]）等底物：α-

4、乙酰胺基丙烯酸及其衍生物举例说明：从表中可以看出：α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选择性已经接近或达到100%。手性膦配体的基本结构：（3）对底物的要求：为获得高对映选择性，底物必须具备：①烯烃α-碳上必须有强的电负性基团；②除C=C双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性；③Z-构型比E-构型选择性高。原因解释：NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双键和羧基配位。Z-构型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性；E-构型底物在同样条件下的不对称氢化反

5、应对映选择性较差，而且反应速度也慢。（4）烯胺的不对称氢化反应：在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺(enamide)也可以发生不对称氢化反应。烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或手性胺)的有效方法之一。催化反应见下表:（5）应用举例：手性膦配体的手性中心位于磷原子上。当烷基为叔丁基时，与[Rh(NBD)2]+BF4-生成的催化剂在α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不对称氢化反应中获得了99.9%e.e.的对映选择性。（S）-奈普生的不对称氢化：利用Rh(I)-DIOP配合物为催化剂，可以不对称还原烯胺1，获得92%e.e.的光学产率。该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、α,β-不

6、饱和酯、α,β-不饱和酰胺的不对称氢化反应，较引人注目的是α-芳基丙烯酸的不对称氢化反应。2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应：具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异丁基布洛芬（ibuprofen）。铑-手性二膦催化剂同样也适用于α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。例如，（S）-奈普生的不对称合成。再如：Mibefradil1是一种新型钙拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手性中心合成该化合物的关键中间体是（S）-2，它可以通过不饱和酸3的不对称氢化反应一步合成：具有C2对称性的手性半咕啉（sem

7、icorrins，A）和钴的配合物，在NaBH4的存在下，是催化α,β-不饱和羧酸酯和α,β-不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性催化剂。例如：当底物中有共轭双键时，该反应只高选择性地氢化还原α,β-不饱和双键，而对γ，δ-双键不发生反应。例如：2、C=O双键的不对称氢化反应带有官能团的光学活性仲醇，是合成具有生物活性化合物的重要中间体。而通过前手性酮的不对称氢化反应，是获得具有光学活性仲醇的重要途径。对带有手性配体的Rh和Ru配合物催化的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究工作后，人们发现含有卤素的Ru-BINAP配合