中国药科大学内部独家资料“蒙骗”基团

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1、第二十一章抗肿瘤药(AntineoplasticAgents)肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述抗肿瘤药物的分类：按作用原理（作用靶的）分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物如某些天然成分按作用原理和来源分：烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物第二节直接作用于DNA的药物一、烷化剂直接作用于DN

2、A，破坏其结构和功能的药物。生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。发展第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类替哌白消安卡莫司汀（一）、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾类氮芥载体：改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性

3、质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。1、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥X、Y分别代表细胞成分的亲核中心特点由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定2、芳香氮芥苯氮芥X、Y分别代表细胞成分的亲核中心3、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥4、杂环氮芥嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体乌拉莫司汀多潘氟多潘6运用潜效概念设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类药物环磷酰胺发现

4、：-报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药物，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性醛型环磷酰胺5、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。三

5、乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似替哌:治疗白血病噻替哌:治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。降低N的电子云密度，降低毒性。白消安（三）、甲磺酸酯类1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。（四）、亚硝基脲类卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司汀（毒性较小）-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性；-氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。氮芥类药物合成通法低温碱N-甲酰溶肉瘤素马尿酸恶唑酮环磷酰胺二、金属铂配合物顺铂发现：物理学家B.Rosenberg

6、（1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。第三节干扰DNA合

7、成的药物抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。肿瘤的化学治疗占40%。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物5-FU