临床药代动力学(I)

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1、第2章临床药代动力学(ClinicalPharmacologyClinicalPharmacokinetics)安徽医科大学药学院概述药物的体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。概述第1节概述药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门

2、学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。重要意义：预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案第2节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄eliminationTherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokin

3、eticsPharmacodynamics药物的转运FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化1、吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。transmembranetransportationofdrugs脂质双分子层静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤影响药物吸收的因素1．胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响3．首关

4、效应首关效应（FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间2、分布药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经

5、系统中的分布胎盘屏障血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。①酸性药物主要与白蛋白结合；②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合率大于0.9，表示高度结合；结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。注意：对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。药物向组织分布及蓄积药物透过毛细血管壁，再进入组织细

6、胞内，属于被动扩散一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。药物向中枢神经系统中的分布血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。血脑屏障BloodBrainBarrier举例：某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑

7、内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers）孕妇服药应非常慎重3、代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质；②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；③有时生成不同活性的代谢物；④甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程生物转化分为两相Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞

8、浆、线粒体