生物技术药物质量控制

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1、生物技术药物质量控制李平生概述利用人体内的天然物质治疗人类的疾病或达到某种医学效果一直是医学上的一个重要研究领域。20世纪70年代以来产生了DNA重组技术，这种新技术是现代生物技术的主体，近年来首先在医药领域获得了飞速发展。生物技术的应用2/3用于医药，生物技术新型药物和疫苗已有50多种产品投放市场，400多种正在进行临床试验，2000多种在临床前研究。据报道，国外6500万人接受重组乙肝疫苗、100万人接受t-PA治疗，超过50万人使用EPO，每天约有1000万人接受重组人胰岛素的治疗。生物技术产品的生产和管理按生物制品的要求进行，不仅对最终产品的质量实施有效控制

2、，而且特别重视对生产工艺的全过程进行质量控制,其中包括对每个生产步骤的验证、质量检定（QC）、质量保证部（QA）对生产和质量检定的全过程进行严格的管理。1、概念：2、分类｛生物技术药物重组DNA药物重组蛋白质药物采用DNA重组技术或其他新生物技术生产的治疗和预防药物。1、重组蛋白质或重组多肽药物包括：细胞因子类：rIFN、IL-2、EPO等；抗细胞素治疗：CD4可溶性受体等；重组溶血栓类：rSK、rSAK等；人源化单克隆抗体制剂；重组疫苗和菌苗制剂。2、重组DNA药物包括：寡核苷酸药物：反义核酸等；基因药物：腺病毒-IL-2、腺相关病毒-凝血Ⅸ因子；腺病毒-P53细

3、胞治疗制剂：抗原致敏的人树突状细胞DNA疫苗：治疗乙型肝炎、爱滋病的核酸疫苗等。我国生物技术药物质量标准研究现状现代医药生物技术的发展以及人类基因组计划的完成和遗传病基因的不断发现，对医药领域产生了巨大影响。自1982年第一个基因重组药物—重组胰岛素上市以来，全世界约有60余种重组产品开发成功，包括基因工程药物、基因工程抗体，重组疫苗、反义核苷酸药物、基因治疗药物、DNA疫苗。我国在“七五”、“八五”、“九五”期间国家“863”高技术项目支持下，先后建立一系列基因重组制品质量标准和质控方法，共完成国家一类、二类新药20余种产品的质量标准研究。生物技术药物质量标准研究

4、的依据一、主要依照《重组DNA产品质量控制要点》、《中国生物制品规程》、《中国药典》等要求进行。二、参考世界卫生组织（WHO）和美国FDA颁布的指南、ICH文件和《欧洲药典》。检定标准、检定方法：准确可靠、切实可行；保证产品安全、有效。生物技术药物质量标准研究的内容1、目标产品的均一性2、建立目标产品生物学活性或免疫学效价测定方法3、研究建立目标产品的免疫学活性的测定方法及质控标准4、研究建立国家标准品或参考品5、建立目标产品生产相关杂质的限量分析方法和标准6、制定出保证上述生物技术产品临床安全、有效、与WHO标准相一致的质量控制标准和规范化的检定方法研究建立灵敏、

5、稳定的理化性质、纯度、含量的测定方法及质控标准。研究建立目标产品的生物学功效的测定方法及质控标准；建立用于药物生物学功效检定用的细胞系和动物模型。运用生化标准化原则，以WHO国际标准品为对照，研制出国家标准品或参考对照品。在效价定义上要求与国际单位一致；没有国际标准品的新药，则根据标准品要求自行研制国家参比品。外源DNA、菌体蛋白质、细菌内毒素以及病毒、支原体、细菌等在工艺中加入有害物质的检测。重组产品质量控制上存在的难点建立重组药物的生物学活性测定方法；理化测定标准品的稳定性；人源化单抗中的人源化程度检测方法及标准研究；重组人白蛋白等大剂量重组产品安全性评价问题；

6、反义核酸药物理化特性测定和效力测定，即如何评价反义核酸的体内及体外活力；基因治疗药物的安全性评价包括反转录病毒、生物分布和效力测定；DNA疫苗的安全性和效力检测方法研究；干细胞治疗产品的质量标准的建立（干细胞鉴定及活力测定）。我国基因工程产品安全管理法规和技术指南《传代细胞系生产生物制品的规程》《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》《预防用新生物制品临床研究的技术要求》《人用重组DNA制品质量控制要点》《人的体细胞治疗申报临床试验指导原则》《人基因治疗申报临床试验指导原则》《药理毒理检查指导原则》《药品生产质量管理办法》《药品注册管理办法》生物技术药物的质量控制生物

7、技术药物的特点：1、来源：活的生物体（细菌或细胞）；2、结构：复杂（包括组成、空间结构）；3、生产：涉及生物材料和生物学过程（发酵、细胞培养，分离纯化等），有其固有的易变性。生物技术药物的质量控制质量控制包括两个方面：1、生产过程中质量控制GMP（硬件、软件）2、最终目标产品的质量控制（方法学研究）质量控制方法学研究具体内容一、生物学活性测定和比活性二、蛋白质纯度检查三、蛋白质含量测定四、蛋白质药物理化性质的鉴定五、蛋白质的二硫键分析六、对糖蛋白的特殊要求七、残余杂质检查八、安全性及其他检测项目九、生物技术药物待测样品保存一、生物学活性测定和比活性1、意义：1）