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1、天然产物的结构修饰【摘要】本文对从天然产物中发现先导化合物的思路及先导化合物的优化方法作了简单论述。指出从天然产物中发现有活性的化合物,将仍然是创制药物的重要组成部分。并对天然产物结构修饰的未来研究方向进行了展望。【关键词】天然产物;先导化合物;结构修饰与优化发现有生物活性的先导化合物,是创新药物研究的前提,也是影响[1]创新药物周期的决定性因素。天然产物又称次级代谢产物(SecondaryMetabolites),具有结构的多样性和生物活性的多样性,在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。1981-2002年间上市的877种小分子新化学实体药物中,来源于天然产
2、物的占61%。其中6%直接来源于天然产物,27%为天然产物的衍生物,5%来源于天然产物药效团的合成物,23%是根据天然产物结构进行模拟设计的合成[2]物。天然产物在抗癌、抗感染方面尤其重要,1983-1994年应用的抗癌药物中,62%来源天然产物;1983-1994年应用的83种抗感[3]染药物中,59种来源于天然产物。1天然产物中先导化合物的发现1.1从中药和民间药中发现中医中药是中华民族文化的瑰宝,有五千年的悠久历史,其疗效在长期的实践中所确定。我国中草药资源非常丰富,药用植物总数达15000余种,其中不少为中国特有植物,而且大多数尚未进行研究开发。除此之外
3、,民间也有丰富的用药经验。整理本草医籍,搜集民间用药经验,这将对先导化合物的发现提供有价值的资料。例如:石杉碱甲是从中草药蛇足石杉(Hoperziaserrata)中提取到的一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,能够改善多种认知功能缺陷动物的学习、记忆功能,在国内已经广泛应用于阿尔采末病的治疗。近年国内临床研究发现,石杉碱甲对多发梗死性痴呆、血管性痴[3]呆、弱智等的学习、记忆障碍也有治疗作用。芹菜(ApiumgraveolensL.)可药食兼用,从其种子中得到左旋芹菜甲素和芹菜乙素,两者对四种癫痫模型均有效,由于芹菜乙素稳定性差,只合成了芹菜甲素,发现其
4、对脑缺血性损伤有明显的保护作用,现已作[4]为治疗脑缺血药在临床上使用。1.2从海洋生物或其它生物中发现先导化合物海洋占地球面积的71%,其中蕴含着丰富的生物资源。以海洋天然活性产物为研究内容已成为目前天然产物化学中的一个重要分支[5]。海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。其中一些活性成分,如:Ara-a、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin等,已被开发成新药或进[6]入临床研究阶段。从特殊生态环境下生长的植物(如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物)和有毒植物、低等植物和真菌等发现结构
5、[7]新颖的活性天然产物机率较高。2天然产物中活性化合物的结构修饰与优化部分天然产物由于其活性不够强、作用特异性低、药代动力学性质不理想或毒副作用大等缺点,不能直接药用,需要作进一步的结构改造或修饰,即先导化合物的优化,可以通过化学法、生物转化法、组合化学等方法实现。2.1化学法通过对先导化合物中活泼反应位点的修饰得到一系列的衍生化合物,经过活性测试及构效关系研究,确定结构中的药效团,然后对药效团以外的部位进行优化使活性和生物利用度提高、毒副作用降低。临床上应用的许多药物都是通过对活性天然产物进行结构改造而获得的。对活性天然产物结构改造或优化研究中一般只在其取代
6、基或侧链进行衍生化,如烷基化、酰化、氧化、还原等。但有些化合物只保留活性基团,对骨架结构进行较大的改动,如D-筒箭毒碱为先导物合成的十烃双胺,由古柯碱为先导物合成的普鲁卡因等。2．2生物转化法生物转化(Biotransformation)是利用生物体系或其产生的酶[8]制剂对外源性化合物进行结构修饰的生物化学过程。生物转化法具有一些化学法无可比拟的优点,如反应条件比较温和;无需保护和脱保护,区域选择性和立体选择性高;能够进行一些化学方法难以进行的反应,不污染环境等。目前生物转化修饰结构已涉及羟基化、环氧化、甲基化、异构化、酯化、水解、重排、醇和酮之间的氧化还原、
7、脱氢反应等多种反应类型,其中羟基化反应最常见。天然产[9][10]物中甾体和萜类化合物生物转化方面的报道最多,有一系列的[11]综述总结出了一些转化反应的规律。Murray成功的利用生物黑根霉(Rhizopousarrhizus)对孕甾酮进行11a-羟基化,此反应在甾体药物的生产中发挥了重要的作用。甾体皮质激素类药物6A-甲基氢化泼尼松,其抗炎作用强、副作用小,是激素品种中主导产品之一。2．3组合化学的方法组合化学的兴起和发展能够合成巨大数目的化合物提供活性筛选,从而加快发现活性化合物的速度。组合化学方法是从共同的结构模板出发,选择具有相同功能基的多种组建模块,
8、通过同种键反应实现的分子
