肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用

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1、肠道在肥胖与糖尿病治疗中的作用研究背景肠-胰岛素轴的发现胃肠激素的种类和作用基于肠道内分泌学的治疗应用前景研究背景研究背景Estimatesofdiabetesprevalenceinworldregions14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.333%9.414.150%World2000=151million2010=221millionIncrease:46%84.5132.357%研究背景研究背景2型糖尿病胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗肥胖研究背景研究背景肠-胰岛素轴的发现胃肠激素的种类和作用基于肠道内分泌学的治疗应用前景二十世纪70年代

2、——胆囊收缩素（CKK）1995年，Pories等——实施胃转流手术（GBP）治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80%肠-胰岛素轴的发现Pories,etal.AnnSurg,1995,222(3):339-352.“在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官”吸收葡萄糖入血分泌多种血糖调节激素胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK)抑胃多肽(gastricinhibitorypolypeptide，GIP)胰高血糖素样肽-1(glucagons-likepeptide-1，GLP-1)Ghrelin肽YY（PYY）。。。肠-胰岛素轴维持血糖稳定研究背景肠-胰岛素轴的发现

3、胃肠激素的种类和作用基于肠道内分泌学的治疗应用前景GLP-1功能刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胃排空作用于CNS产生饱腹感增加糖原、脂肪合成GLP-1由肠道L细胞分泌具有多重功效半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽酶（DPP-Ⅳ）降解而失活，并从肾脏清除作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进胰岛素原合成促进胰岛素基因表达促进胰岛素释放保护胰岛功能诱导新生胰岛β细胞的生成抑制β细胞凋亡作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成GLP-1改善胰岛素敏感性增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成增加脂肪合成抑制胰高血糖素分泌继发性，可能通

4、过激活α细胞上GLP-1受体减少食物摄入作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢（postrema）区域神经元，产生饱腹感抑制胃排空GLP-1R+/+和GLP-1R-/-小鼠盐水或STZ注射后胰岛细胞凋亡、血糖、血胰岛素变化JBiolChem.2003Jan3;278(1):471-8.GLP-1受体激动剂能减少糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡JBiolChem.2003Jan3;278(1):471-8.作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成GIP抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽由十二指肠和空肠的K细胞分泌血液中GIP浓度与饮食成份密切相关葡萄糖脂肪氨基酸

5、高脂饮食会明显增加GIP的分泌过剩营养导致肥胖的关键激素之一GIP作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成GIP与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合调节脂肪细胞的分化成熟调控脂肪细胞的脂解及再酯化增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，从而促进甘油三酯的贮存促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取加速肥胖和胰岛素抵抗的形成产生高胰岛素血症作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成GIP动物试验GIP受体基因敲除鼠GIP受体拮抗剂减少小肠K细胞GIP分泌有效抑制脂肪合成、控制肥胖、减少体重增加作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成Ghrelin由28个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为

6、活性形式主要由胃底和近侧小肠分泌目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素——“饥饿激素”作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成Ghrelin增进食欲增加下丘脑神经肽Y（NPY）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望抑制胰岛素分泌和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用抑制能量消耗和脂肪分解KarraECell.Endocrinol.doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成PYY由36个氨基酸组成的多肽与GLP-1储存在肠道L细胞内，餐后分泌入血远端肠道中PYY浓度比近端

7、高,以结肠直肠中最高。存在PYY3-36和PYY1-36两种形式目前大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人类中PYY3-36有减少食欲的作用作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成PYY一般认为PYY3-36通过Y2受体发挥厌食作用在Y2受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲大鼠中PYY3-36的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉作用于CNS产生饱足感增加糖原、脂肪合成PYY肥胖人