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1、华法林临床使用注意事项2009级临床药师刘立立主要内容简介作用机理用法用量药物相互作用不良反应华法林简介华法林钠维生素K1药动学：1.胃肠道吸收，进食对吸收无影响，生物利用度100%2.口服后12~24h起效，抗凝的最大效应时间为72~96h3.肝脏代谢，蛋白结合率99.4%应用：1.预防和治疗静脉血栓栓塞2.人工心脏瓣膜置换术3.心房颤动作用机制（一）华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能
2、抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。作用机制（二）香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。作用特点1.起效慢、停药后作用持续时间长（直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后抗凝作用才消失）2.可能存在短暂高凝状态3.增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平（因为华法林不能加快原来已经合成因子Ⅶ的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症。
3、）抗凝治疗强度与血栓和出血事件HylekEM,SkatesSJ,SheehanMA,SingerDE.Ananalysisofthelowesteffectiveintensityofprophylacticanticoagulationforpatientswithnonrheumaticatrialfibrillation.NEnglJMed1996;335:540–6.用法用量1.美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病学(AHA）指南中建议华法林初始剂量为5～10mg,但是与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异,因此剂量低于西方人。2.中国人心房颤动的抗栓研究中,华法林的维
4、持剂量大约在3mg。通常不主张给负荷剂量,建议平均初始剂量为3mg,5～7d后国际标准化比率(INR)可达到2.0。3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,初始剂量应低于3mg。用法用量1.通常华法林治疗2～3天后凝血酶原时间(PT)出现变化。要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH),且UFH或LMWH与华法林交叉使用至INR达到治疗范围至少2天。2.如果不需紧急抗凝(如慢性心房颤动),则不需同时使用UFH或LMWH。3.蛋白C缺乏或存在其他易栓倾向,应在华法林治疗的同时加用UFH或LMWH,以防止由于华法林介
5、导的维生素K依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。监测用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定结果如果<1.5,应该增加0.5～1.0mg/d,如果第3天已经超过1.5,则不宜增加剂量,继续监测。INR达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR结果的稳定性,1～2周内监测2～3次。当INR稳定后,对于门诊患者，可以每4周监测1次。药物相互作用增强华法林的作用1、影响维生素K吸收的药物广谱抗生素（如头孢哌酮、拉氧头孢、红霉素、氯霉素）与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强。2、与血浆蛋白结合率高的药物（如磺胺类、奎尼丁、保泰松、羟布宗）华法林的蛋白结合率9
6、9.4%，这类药物竞争性与血浆蛋白结合使游离华法林增多。罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林的代谢，因而能增加华法林的抗凝作用3、抑制肝脏CYP酶系活性的药物（如大环内酯类抗生素、氯霉素、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、丙米嗪、胺碘酮、别嘌醇）使本药代谢降低、血药浓度升高。4、增加华法林与受体亲和力的药物（甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等）5、干扰血小板功能的药物（阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明）6、机制不明（口服降糖药、磺吡酮、氟西汀、肾上腺皮质激素）相互作用减弱华法林的作用1、维生素K，口服避孕药、雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成，
7、拮抗华法林的作用。2、肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、螺内酯能加速本药的代谢。3、抑制本药吸收的的药物（抑酸药、轻泻药、格鲁米特）小结—不宜合用的药物1、解热镇痛药2、广谱抗生素3、镇静剂及抗抑制剂4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素5、口服降糖药6、抗结核药7、制酸药、轻泻药8、其他不良反应本药最常见不良反应就是出血。出血可发生于任何部位，特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。早期表现
