制药过滤器风险评估与管理 （55pages）

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1、过滤器风险评估与管理３Ｍ生物制药资深工程师宋明宇　　　　　　　　　　　　　哲成生命科学生物制药部资深工程师王朝志１３６６２４４８０５４，欢迎来电咨询交流。内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证2过滤设备的灭菌2010版GMP药品生产质量管理规范附录-1无菌药品附录-2原料药3附录-3生物制品附录-4血液制品附录-5中药制剂过滤的操作环境要求最终灭菌产品D级：产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）非最终灭菌产品C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤4过滤的要

2、求-1第八章第四十三条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、空气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查第十一章灭菌第六十二条5所有灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法第十一章灭菌第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，都必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果第十一章灭菌第六十四条应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）附录一：第十三章非最终灭菌产品的过滤不得以除菌过滤工

3、艺替代最终灭菌工艺。不能最终包装容器中灭菌，可用0.22um（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。与其他灭菌方法对比，除菌过滤的风险最大，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。6过滤器应尽可能不脱落纤维。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。（起泡点/扩散流/压力保持）过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤

4、器二侧的压力。同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证7过滤设备的灭菌热稳定性好的产品杀菌工艺的选择过度杀灭法残存概率法Fo>12SAL<10-6以杀灭微生物作为实现无菌的手段热稳定性一般产品Fo>8SAL<10-6工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位,而不是仅依赖最终灭菌去消除污染8流通蒸汽法除菌过滤法不计算Fo0.1%LRV>70.1%热不稳定产品以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段不能加热的产品L

5、RV=logreductionvalue细菌对数下降值溶剂型灭菌方法9非溶剂、半固体或干粉灭菌方法10过滤器的使用位置11滤芯结构图12过滤阶段的分类澄清过滤深层过滤器公称精度（0.2-10um）材质：聚丙烯/木制纤维素/玻纤预过滤折叠膜滤芯13公称精度&绝对精度（0.45-1um）材质：聚丙烯/尼龙/聚醚砜除菌过滤折叠滤芯绝对精度（通过ASTM838-05，0.2um）材质：尼龙/聚醚砜/醋酸纤维素/PVDF/PTFE混合罐除菌过滤药粉/注射水14澄清过滤无菌空气缓冲罐预过滤除菌过滤如何选择除

6、菌滤芯1.化学相容性（滤芯材质）2.细菌截留率3.流速4.热稳定性亲水滤膜5.化学稳定性疏水滤膜15人员的培训是否对过滤器的使用者进行了过滤器灭菌是否对过滤器的使用者进行了完整性测试的培训？有相关的培训记录吗？这些培训足够吗？16过滤设备的管理过滤器入库时是否经过检查？过滤器的储存是否有合理？过滤器是否有质量证书？过滤器使用的期限是否符合要求？17文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？指定的规程是最新的和正确的吗？这些规程是否被遵照执行？相关人员是否容易获取这些规程和报告？18使用的管理滤芯

7、使用的关键参数是否被监测？(压差/温度/时间)关键设备是否被计量和校验？(压力表/完整性测试仪)完整性测试是否被正确的执行？过滤器是否经过验证？19内容安排2010版GMP过滤器的风险管理完整性测试过滤器验证20过滤设备的灭菌除菌级滤芯定义FDA参考ASTMF838-83（现为ASTMF838-05）DefinedbyASTMF838-83(1983)给出定义Afilterwhich,whenchallengedwiththebacteriumBrevundimonasdiminuta,atam

8、inimumconcentrationof107cfu/cm2offiltersurfacearea,willproduceasterileeffluent.21关于除菌级滤芯的定义：用107cfu/cm2的缺陷性假单胞菌（ATCC19146）进行挑战滤芯，下游滤过液要求无菌。滤芯性能测试破坏性试验细菌挑战试验颗粒挑战试验非破坏性试验22完整性测试什么是完整性测试?通过非破坏性方法，使用相应的测试仪器，按照滤芯验证试验数据，测试滤芯性能。23完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好，不是测量孔径。