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1、第29卷第7期中国中药杂志Vol.29,Issue72004年7月ChinaJournalofChineseMateriaMedicaJuly,2004马兜铃酸I在大鼠体内的代谢特征研究11231苏涛,屈磊,张春丽,蔡少青,李晓玫(1.北京大学第一医院肾内科,北京100034;2.北京大学第一医院核医学科,北京100034;3.北京大学药学院,北京100038)125[摘要]目的:研究口服马兜铃酸I(AAI)在大鼠体内的药物代谢动力学特点。方法:以I标记的AAI作为示-1125-1125踪剂,给
2、予大鼠一次口服关木通水煎剂10gkg和I标记AAI(含AAI37.2mgL)的混合药液,测定全血IAAI125浓度及血浆蛋白结合率,采用3P87程序拟合并计算药物代谢动力学参数。同时测定肝、肾等9种脏器中的IAAI含量,计算ID%、分布比值,观察上述指标随时间的动态变化,分析比较AAI在不同脏器的分布特点。结果:大鼠一次口服关木通水煎剂后,AAI迅速吸收入血,于30min达到高峰,持续至1.5h,随后其浓度逐渐降低,于24h后仅存微量,给药后10d时68.9%的AAI以蛋白结合形式存在。经拟合其特征符合血管外给药二室模型,
3、所得参数显示:口服-1AAI在0.74h达峰(Tmax),达峰浓度(Cmax)0.92mgL,分布半衰期(t1/2)0.68h,消除半衰期(t1/2)20.46h,表观分-1-1布容积(V/F)87.39mL,总清除率CL(s)5.85mLh(0.10mLmin)。服药后AAI迅速分布至全身,5min时即已达到分布比值的高峰,24~48h处于最低水平;而后AAI在肝、肾的分布比值又不断增高,肝脏在第4d达峰,而后再次下降;在肾脏则继续升高,至观察结束(第40d)最为突出,明显高于其他脏器(P<0.05)。结论:AAI口服后吸收
4、迅速,在体内的分布具有器官特异性,可能在肝脏进行部分代谢;肾脏组织分布多、清除缓慢,其药代动力学特征可能与其长期肾毒性有关。[关键词]马兜铃酸I;药物代谢动力学;分布;蛋白结合率;肾脏[中图分类号]R285.5[文献标识码]A[文章编号]10015302(2004)07067606125含马兜铃酸成分中药相关肾病(AAN)是一类特动态变化特点尚鲜为人知。本实验以I标记的殊的药物相关性肾病,其病理改变以肾小管坏死、萎AAI作为示踪剂,初步探讨口服AAI在正常大鼠体[14,8]缩和肾间质快速纤维化为特征。由于马兜铃酸内的药代动
5、力学特点,旨在为阐明AAN的发病机制I(AristolochicacidI,AAI)在此类中药的马兜铃酸成提供实验依据。分中含量较高,外源性AAI确实具有直接肾毒性损1材料和方法伤作用,故目前一般认为AAI可能是导致肾损害的1.1实验动物主要毒性成分[36]。在以往的临床研究中人们注意正常雄性Wistar大鼠69只,体重165~180g,购自中国科学院动物所。实验前进行适应性喂养1到,除部分患者是在过量用药后短期内发生急性周,自由饮食和饮水。AAN以外,临床上多数患者均为长期间断用药,并在1.2材料停药数月乃至数年后逐渐出现进展
6、性肾衰竭,其中[1,4,7]1.2.1试剂少数患者还可伴发泌尿系肿瘤,提示此类药物125NaI购自中国原子能研究院同位素所。AAI的肾毒性可能与马兜铃酸类成分的体内蓄积有关。由北京大学药学院作者自植物中提取纯化,纯度>然而,迄今为止关于马兜铃酸的药代动力学研究资98%。GF254硅胶板、氯胺T、偏重亚硫酸钠、二甲基料甚少,尤其是口服马兜铃酸后药物分布的长时间亚砜(DMSO)等均购自北京化学试剂公司。1.2.2关木通水煎剂制备[收稿日期]20040426关木通AristolochiaemanshuriensisKom.产地东[基金项目
7、]中国教育部教育振兴行动计划(985工程)专项基金项目北,购自北京市仁康中药材有限公司,经本组药学院[通讯作者]*李晓玫,Tel:(010)665511222388,Email:xiaomeil研究者鉴定。取适量经清水浸泡40min,煮沸后文@medmail.com.cn火煎煮30min,反复2次。将所得水煎药液加热浓676第29卷第7期中国中药杂志Vol.29,Issue72004年7月ChinaJournalofChineseMateriaMedicaJuly,2004-1125缩、过滤至
8、含生药67gL(AAI含量为0.11121.3.2.3各脏器IAAI含量和残余量测定用mg),4保存备用。放射免疫计数器(FJ2008
