茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展

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1、茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展1茶碱类药物的发展历史1889年Kossel从茶叶中首次发现茶碱1922年发现了茶碱的支气管舒张作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作40年代第二次世界大战期间,药物开发、临床试验研究甚少，但已在欧美临床应用2茶碱类药物的发展历史50年代陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。一线？二线？三线？3茶碱类药物的发展历史70年代开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及副作用的界限)R

2、CT疗法(RoundtheClockTherapy)PDE学说：治疗哮喘的药理机理4茶碱类药物的发展历史80-90年代PDE学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用5茶碱的化学结构ORCNCH3NCCHN-7为其功能基团OCCNNCH36茶碱类药物的种类形成复盐-氨茶碱(Aminophylline)茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱3-甲基换成3-丙基较强的抗炎作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全7茶碱类药物的种类不同基团取代N-7位的衍生物-

3、二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)二羟丙基胃刺激性小口服生物利用度低心脏兴奋作用弱-多索茶碱(Doxofylline)1,3二氧环戊基-2-甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市(Ansimar)我国1998年上市(枢维新)8茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能9对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对茶碱在哮喘治疗中的地

4、位需要重新评价！对茶碱的研究应进行更高层次的展望！10一、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10～20mg/L，这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制114、对PDE亚型的抑制作用尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张(cAMP,cGMP）对PDEIV抑制产生抗炎作用12二、抗炎作用血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。13血浆茶碱浓度≤10mg/L，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这与其直接舒张支气管作用无关，而提示其抗炎作用。14茶碱类药物的抗炎

5、作用体外肥大细胞减少介质释放巨噬细胞减少活性氧化物释放单核细胞减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡T淋巴细胞减少增殖减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放体内试验动物减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)减轻血浆渗出(豚鼠)哮喘患者抑制过敏原引起的迟发相反应增加外周血CD8+细胞减少气道中的T淋巴细胞降低IL-4,IL-5血浆浓度15（一）对炎症细胞、结构细胞的作用抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放161、肥大细胞

6、抑制组胺、白三烯的释放172、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。18RelationshipbetweenSTC&BALPMN602040012162024r=0.77p=0.03%FallBALPMNSTCmcg/ml%changegranulocytes-100-75-50-25025%changeLTB4-50-2502550BAL-LTB4vsGranulocytesp=0.04r=0.76EvidenceofoxidativestressinasthmaandCOPD:potenti

7、alinhibitoryeffectoftheophyllineRespirMed,2000,94:584～58821目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。22结果：血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1）AsthmaCOPDCOPDControls(nonorex-smoking)(current-smoking)3.48±0.113.55±0.113.53±0.153.02±0.08脂过氧化物与FEV1/

8、FVC负相关(r=-0.304,p<0.05)哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=-0.495,