药物化学16药物的变质反应和代谢反应

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1、第十六章药物的变质反应和代谢反应药物化学知识目标：了解药物变质反应的类型、机理、CO2对药物质量的影响；了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系；理解各种代谢反应类型的特点掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；掌握药物代谢反应的类型学习目标能力目标：能写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念能应用几种常见药物的变质反应设

2、计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作学习目标药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应药物的代谢反应同步测试水解反应自动氧化反应氧化反应还原反应水解反应结合反应实训项目其他变质反应本章结构图第一节药物的变质反应变质反应的概况研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药是十分必要的。药物在生产、制剂、贮存、调配以及使用过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种变质反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副作用，进而影响用药的安全性、有效性和经济性。药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其中水解和自动氧化

3、是最常见的。探讨药物变质反应的规律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药物质量和疗效。药物的水解反应水解反应是一类常见而重要的药物变质反应，范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。水解反应的类型与水解过程盐类的水解盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。盐类的水解需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。有机药物的强酸强碱盐在水中只电

4、离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。实例分析请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？在一卫生院里，因患者需要注射磺胺类药物，有位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠(SD-Na)和甲氧苄a氨嘧啶（TMP）乳酸盐两种针剂，想起这两个药物合用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。分析：不正确。因为SD-Na属于强碱弱酸盐，TMP乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生SD和TMP的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过

5、敏反应。酯类的水解酯类（RCOOR′）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。课堂活动讨论：请归纳出20～30个涵盖酯类各种类型的易水解的药物。依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维生素A醋酸酯、维生素C、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、白消安等。拓展提高酯类药物在酸、碱和亲核试剂

6、催化下均易发生不同程度的水解。①酯在酸催化下的水解为可逆过程；②酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；③酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。酯类药物的水解机理拓展提高首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于b阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。酯类药物的水解机理酰胺类及其衍生物的水解酰胺类（RCONHR′）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相似，产物为羧酸和胺基化合物

7、。其衍生物酰肼类（RCONHNH2）、酰脲类（RCONHCONHR′）也都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见第二章）的水解等。课堂活动讨论：列出10～20个涵盖酰胺类各类型（包括酰肼、酰脲类）的可水解药物。苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰胺、普鲁卡因胺、卡托普利、利福平、氯霉素、β-内酰胺类抗生素等。苷类、醚类的水解苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有类似的结构（R-O-R′）。其在酶或酸性条件下较易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分解为两分子