药物溶液的形成理论(I)

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1、第九章药物溶液的形成理论第一节药用溶剂的形成理论药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：注射剂；内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；高分子溶液一、药用溶剂的种类（一）水水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。二、药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数(dielectriccon

2、stant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：ε=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0—电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。二、药用溶剂的性质溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数(solubilityparameter)△Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；δ是溶解度参数。ΔHv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学

3、温度。两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。第二节药物溶解度与溶出速度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/

4、L表示。一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的表示方法（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。对新化合物而言更有意义。1.药物的特性溶解度及测定方法特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释

5、，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA注意事项：无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行；如考察稳定性对溶解度的影响，应使用

6、酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。药物的化学结构：氢键；成盐；亲水基团溶剂化作用与水合作用：多晶型的影响：亚或不稳定型、无定型>稳定型粒子大小：粒子大小在0.1-100nm时，溶解度随粒径的减小而增加温度：pH值离子：强度、同离子效应其它附加剂：潜溶剂、助溶剂及增溶剂（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法1.药物溶解度与分子结构相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大药物分子与溶剂（极性）分子的氢键有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。溶

7、解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2.溶剂化作用和水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列。3.多晶型的影响对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1~100nm时