表观遗传变异与人类疾病

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1、上次复习染色体结构变异缺失、重复、到位、易位定义、分类、细胞学效应、遗传学效应染色体数目变异整倍体单倍体三倍体同源四倍体异源多倍体自然界产生，人工培养；一对矛盾非整倍体单体缺体三体细胞质基因的遗传与变异线粒体、叶绿体、三系法杂交水稻母体贡献大、多个作用单元的随机分配、有一即可或缺一不可第九讲表观遗传与变异一，概念二，表观遗传的基本机理三，表观遗传的重要例子四，表观遗传学与疾病基因表达模式一个多细胞生物机体的不同类型细胞一、概　念相同的基因型不同的表型基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信息。对于同一个个体，决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模

2、式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。基因表达模式(geneexpressionpattern)表观遗传(epigeneticinheritance)：通过有丝分裂或减数分　　　　裂来传递非DNA序列信息的现象。表观遗传学(epigenetics)：则是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。二，表观遗传修饰的基本机制（基因表达的序列以外的信息标记）表观遗传修饰(epigeneticmodification)基本机制DNA分子的特定碱

3、基的结构修饰(如胞嘧啶的甲基化)染色质构型重塑(chromatinremodeling)(如组蛋白的构型变化)DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)。DNA甲基化A、DNA甲基化和染色质重塑DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应DNA甲基化DNA复制酶CH3CH3CH3CH3DNA甲基转移酶CH3CH3CH3CH3DNA复制后甲基化型的维持DNA甲基化结构基因5’端附近富含CpG二联核

4、苷的区域称为CpG岛(CpGislands)。DNA甲基化哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%--7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpGdoublets)。基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(genesilence)相关联；而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化(geneactivation)相关联。而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联。DNA甲基化B、组蛋白的调节核小体组成核小体的组蛋白可以被

5、多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。染色质重塑Modelformethylation-dependentgenesilencing.Thestructuralelementofchromatinisthenucleosomalcore,whichconsistsofa146-bpDNAsequencew

6、rappedaroundcorehistones.Acetylationofthehistonescausesanopenchromatinconfig-urationthatisassociatedwithtranscriptionalactivity.Methylatedcytosinesarerecognizedbymethyl-CpG-bindingproteins(MBDs),whichinturnrecruithistonedeacetylases(HDACs)tothesiteofmethylation,convert-ingthechromatinintoaclose

7、dstructurethatcannolongerbeaccessedbythetranscriptionalmachinery.研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。例如，上述的H3Lys9甲基化最终导致了基因的沉默；然而，位于H3Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在DNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功能界面。表观遗传修饰的例子基因组印迹X