基因治疗简史

《基因治疗简史》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、基因治疗简史2015212374张世祺一、什么是基因治疗基因治疗是将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学高技术。纠正的途径既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。将外源的基因导入生物细胞内必须借助一定的技术方法或载体。腺病毒载体是目前基因治疗最为常用的病毒载体之一。基因治疗主要是治疗那些对人类健康威胁严重的疾病，包括：遗传病（如血友病、囊性纤维病、家庭性高胆固醇血症等）、恶性

2、肿瘤、心血管疾病、感染性疾病（如艾滋病、类风湿等）。二、前基因治疗时代基因治疗概念的形成有着非常悠久的历史，最早可以追溯到1963年，刚好是DNA双螺旋结构发表10年，获诺贝尔生理学或医学奖1年之后，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚·莱德伯格（JoshuaLederberg）提出了基因交换和基因优化的理念。1970年，美国医生斯坦菲尔德·罗杰斯（StanfieldRogers）试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，然而，试验失败了。尽管这次失败的尝试并未对患者造成伤害，但是在一个对

3、基因、基因工程、病毒载体和疾病都了解不多，对其中某些环节一无所知的“前基因治疗时代”，甚至可以说是前现代生物学和医学时代，在监管完全缺失的情况下，这次实验显然是非常大胆的。不过，这也从侧面反映了相关疾病的凶险和患者在绝望时治疗需求的迫切。进入20世纪七八十年代，限制性内切酶、DNA连接酶和逆转录酶等相继被发现，基因重组工程技术得到发展，病毒载体出现，基因治疗的技术体系初步具备。1972年，美国著名生物学家西奥多·弗里德曼（TheodoreFriedmann）等人在《科学》（Science）杂志上发表了一篇被广泛认为具有划时代

4、意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问。到了1977年，科学家已经可以成功地利用病毒载体在哺乳动物细胞中表达基因。1979年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的马丁·克莱因（MartinCline）领导的研究组基于钙转的方式，成功把人免疫球蛋白基因导入小鼠的骨髓细胞，用于缺陷小鼠的治疗。至此，人类的基因治疗似乎万事俱备，只欠东风了。于是，1980年，克莱因在没有获得任何机构批准的状况下对两名危重患者实施了类似小鼠实验的基因治疗，但这次尝试未能获得成功。克莱因失败的尝试受到了

5、广泛而严厉的指责和惩罚，他也因此失去了系主任的职务和NIH（美国国家卫生研究院）的基金。戏剧性的是，正是克莱因这个失败的尝试加速了基因治疗的进展，这也是基因治疗为医疗群体甚至是普通民众所知的开始。这个事件后不久，NIHDNA重组技术指导委员会组建了基因治疗分委员会。这标志着美国开始从政府和管理层面关注基因治疗，从此基因治疗从缺乏统筹调控的自发性的“游击队”研究，开始有可能走向正规与系统。同时，可以用来参照的基本行业规则与条例也开始酝酿。一、基因治疗的出现与发展随着基因体外扩增，尤其是PCR（聚合酶链式反应）技术的出现和完善，

6、基因克隆技术日臻成熟，DNA重组技术和病毒载体也得到进一步发展，分子生物学和细胞生物学开始进入黄金时期。截至1990年，来自多个研究组的一系列工作令人信服地验证了病毒介导的基因纠正和替代的可行性与有效性。在这种看似乐观的前景下，基因治疗史上最早被正式批准的两项人体试验在美国开始了。其中一个是被认定为历史上首例基因疗法的临床试验，是由NIH的威廉·弗伦奇·安德森（WilliamFrenchAnderson）医生领衔的针对重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因治疗。安德森和合作者们首先从4岁女孩阿莎提·德席尔瓦（AshantiDe

7、Silva）体内抽取白细胞，然后在体外利用逆转录病毒载体将能够正确编码腺苷脱氨酶的ada基因插入到德席尔瓦的白细胞基因组中，最后将这些基因工程改造后的白细胞重新输回德席尔瓦体内。之后的检测证明，德席尔瓦体内的白细胞确实可以正确地合成腺苷脱氨酶。然而，这一基因治疗案例在学界备受争议，因为德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似的手术，以确保基因疗法的持续性，而且还必须定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。尽管如此，这一案例在基因治疗发展史上无疑是一个极其重要的里程碑。另一项试验是由安德森同史蒂文·罗森堡（StevenRosenberg）博士合

8、作进行，同样选择了逆转录病毒作为载体，利用肿瘤坏死因子（TNF）基因修饰的肿瘤侵入性淋巴细胞（TIL）对黑色素瘤进行的免疫治疗。90年代中后期，伴随着人类基1995年到67例，而1999年更是激增到116例。截至2000年，全世界大约有4000名患者参与了500多个基因治疗的临床试验项目，