NK细胞的作用机制

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1、NK细胞作用及效应机制1抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）NK细胞低亲和力的CD16分子与靶细胞IgG抗体复合物结合后，活化蛋白酪氨酸激酶（PTK），使PLCγ的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油，IP3增加细胞内游离钙浓度，进而释放细胞毒性物质（如穿孔素和颗粒酶）。研究发现，IgG1抗体与凝集抗原作用能增强IgG1与NK细胞的结合，且去除岩藻糖的IgG1抗体更易募集和活化NK细胞，从而减少诱导ADCC所需的抗原量并且明显提高ADCC作用；当低岩藻糖抗体与靶细胞同时存在时，NK细胞尤其是C

2、D56dim细胞群的活化标记CD69表达增高。Forthal等报道在HIV急性感染期，病毒感染的靶细胞表达HIV糖蛋白与特异抗体结合，介导NK细胞发挥ADCC作用杀伤靶细胞。另有研究者用HIVgp120特异的IgG1/IgA嵌合蛋白交联CD16，活化新鲜分离的NK细胞，只需pmol浓度即可溶解HIV感染的靶细胞。2天然细胞毒性（Naturalcytotoxicity）天然细胞毒性是指不需要抗体介导,也不经预先致敏而直接杀伤靶细胞的作用,其具体机制尚未完全阐明。与ADCC不同，该作用需要多个表面受体结合靶细胞传递溶细胞信号。例

3、如，CD11a/CD18、CD2、CD44、CD54、CD58、CD69均有利于NK细胞与靶细胞建立稳定连接,形成免疫突触。在动物模型中，Lck、Fyn、ZAP70分子的缺失会引起T细胞缺陷，但却不影响天然细胞毒性，表明NK细胞发挥细胞毒性不一定需要这些激酶。另有研究报道IFNγ和IL12等细胞因子活化的STAT1分子提供了另一重要信号，STAT1敲除的小鼠天然细胞毒性被抑制，但不影响ADCC作用。Sconocchia等还发现一条不同于ADCC或传统天然细胞毒性的信号传导途径，即专一表达于NK细胞上的CD44依赖的溶细胞效应

4、通路。3NK细胞介导的凋亡（NKcellmediatedapoptosis）靶细胞对NK细胞诱导的凋亡很敏感，尤其大多数对自然杀伤不甚敏感的肿瘤细胞对NK细胞诱导的凋亡却很敏感。一方面，NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等细胞毒性颗粒，活化caspase途径诱导靶细胞凋亡；此外，颗粒酶还可以通过受体如甘露糖6磷酸受体（MPR）介导的胞吞作用而摄入，颗粒酶摄入靶细胞后，穿孔素破坏核内膜，通过线粒体、caspase途径及不依赖caspase途径诱导细胞凋亡。另一方面，活化NK细胞表达Fas（CD95）配体和TR

5、AIL（TNFrelatedapoptosisinducingligand）分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡。虽然CD95L与TRAIL诱导凋亡的途径是相互独立的，但穿孔素杀伤作用提供的抑制信号却都能阻断CD95L和TRAIL两条途径。4NK细胞产生的细胞因子（NKcellproducedfactors）除了直接释放细胞毒性颗粒发挥溶细胞效应外，NK细胞还能合成和分泌多种细胞因子，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF。其中，IFNγ是研究最多的因子

6、,它能抑制肿瘤细胞增殖，杀伤感染细胞，通过增加MHCⅠ及Ⅱ类分子的表达和巨噬细胞的活化激发天然和获得性免疫反应。Agerberth等还建立活化NK细胞趋化因子库，包括XCL1、CCL1、CCL3、CCL4、CCL5、CCL22、α防御素和CXCL8，这些因子在NK细胞发挥免疫功能和调节造血方面起着重要作用。5NK细胞受体（NKcellreceptors）尽管NK细胞杀伤靶细胞的信号通路很多,但NK细胞受体的作用仍值得重视。20世纪80年代，Karre首先提出NK细胞识别“丢失自我”的信号，即靶细胞抑制信号较弱时，NK细胞能识

7、别靶细胞而活化。目前认为生理条件下，抑制NK细胞活性需要MHCI类抑制受体的识别。靶细胞MHCⅠ类分子的下调或丢失打破了抑制和活化信号的平衡，从而使NK细胞活化。NK细胞识别自我与非我并不需要体细胞基因重排产生识别不同抗原的克隆，而是表达多种受体执行功能。NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族（如KIR），天然细胞毒性受体（NCR），C型凝集素家族如Ly49和NKG2受体。NK细胞表达多种与HLA特异结合的KIR分子，其基因多态性与HLA基因多态性匹配表明抑制性KIR特异识别MHCⅠ类分子是NK细胞鉴别自我/非我，抑制细胞毒性

8、的重要方式，而活化KIR的配体仍有待研究。Winter等报道了几种含2个Ig结构域的KIR分子（KIR2D）的HLAⅠ类识别模式，表明在与靶细胞作用时，NK细胞表面HLAⅠ类受体获得的信号共同抑制了NK细胞毒性反应。尽管如此，尚不能排除KIR与非MHC分子间的相互作用。NCR包括NKp46