药代动力学第十章 重复给药

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1、第十章重复给药MultipleAdministration第一节重复给药的血药浓度一、单室模型静脉注射(一）多剂量函数第一次静注时最大药量(X1)max为(X1)max=X0如给药间隔时间为时，体内药量达到最低值（X1)min,(X1)min=X0e-k第二次静注剂药，则药量迅即增高到(X2)max,(X2)max=X0+(X1)min=X0+X0e-k=X0(1+e-k)按此类推得：(X3)max=X0+X0(e-k+e-2k)=X0(1+e-k+e-2k)(X2)min=(X2)maxe-k=X0(1+e-k)e-k=X0

2、(e-k+e-2k)(X3)min=X0(1+e-k+e-2k)e-k=X0(e-k+e-2k+e-3k)第n次给药时：(Xn)max=X0(1+e-k+e-2k+...+e-(n-1)k)(Xn)min=X0(e-k+e-2k+...+e-(n-1)k+e-nk)设上式中的r=1+e-k+e-2k+...+e-(n-1)k式r乘以e-k得：r.e-k=e-k+e-2k+...+e-(n-1)k＋e-nk上两式相减得：r-re-k=1-e-nkr称为多剂量函数（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系为

3、第n次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与时间的关系。等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间关系式乘以多剂量函数。体内药量与时间的关系式例子患者，男性，46岁，体重65kg，因细菌感染到医院就医，医生建议每6h静脉注射某抗生素一次，剂量为500mg。由说明书获知，该抗生素具有单室模型特征，消除半衰期为4h，表观分布容积为0.385L﹒kg-1。问：1.以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药浓度的比值是多少？2.第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少？（三）稳态血药浓度由于所以，当n充分大，（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度例某抗生素的消除半衰期为

4、3h，表观分布容积相当于体重的20%。其治疗浓度范围为5~15ug/ml。当血药浓度高于20ug/ml时可观察到不良反应。设计合理的给药方案（多次静脉注射），使血药浓度恰好保持在5~15ug/ml。坪幅指稳态血药浓度波动的幅度。可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。(五）达坪分数fss(Fractionofsteadystateconcentration)达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数fss。解出此为达坪分数所需要的时间。二、单室模型血管外给药1、多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。等于单剂量

5、血药浓度时间关系式的指数项乘以多剂量函数。例题氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度F为0.5，吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期t1/2为1.2h，表观分布容积为0.154L/kg。临床治疗时，一般成人（体重按65kg计算）每6h口服0.5g，多次给药后，求：从开始给药的第38h的血药浓度是多少？（二）稳态血药浓度所以多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。（三）稳态最大血药浓度与达峰时将上式求一阶导数得此为血管外给药稳态时的达峰时间。而单剂量血管外给药达峰时间为将tmax表达式代入Css得稳态最大血药浓度：（四）稳态最小血药浓度当时，即为

6、四、双室模型重复给药（一）重复给药血药浓度与时间的关系1.静脉注射给药单剂量多剂量即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t指数项乘以多剂量函数。2.血管外给药单剂量多剂量即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t指数项乘以多剂量函数。(二）稳态血药浓度静脉注射给药血管外给药五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度第二节平均稳态血药浓度(AverageSteadyStateConcentration)重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映重复给药后

7、的血药浓度水平，即平均稳态血药浓度。定义与表达式指血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（即t=0~内)，血药浓度曲线下的面积，除以时间间隔所得的商值，即：注意：不是与的算术平均值。一、静脉注射平均稳态血药浓度单剂量静脉注射给药，AUC等于多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时间曲线下的面积AUC为：单室模型药物，多剂量静注给药达稳态后，一个周期内的AUC等于单剂量给药的AUC。所以平均稳态血药浓度可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过调节X0和τ来进行给药方案的设计。对上式进行变换得：平均稳态药量当时，和

8、分别为因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量等于给药剂量的1.44倍。二、血管外给药平均稳态血药浓度多剂量血管外给药经