中氮茚并喹啉酮类衍生物的合成

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1、中氮苗并卩奎n林酮类衍生物的合成程瑜殷红(通讯作者)(浙江医学高等专科学校浙江杭州310053)【摘要】目的合成中氮苗并嚨咻酮类衍生物。方法以&羟基嗪咻为原料，经氧化氯代得到6,7•二氯・5,8■嗪咻二酮(6,7-dichloro-5,8-quinoline-diones),然后与毗噪衍牛物和活性亚甲基试剂(AMR)发牛环化缩合反应得到目标化合物。中间产物6,7•二氯・5,8■嗪咻二酮可通过Shaikh方法合成得到。结果目标产物结构经1H-NMR和ESI-MS确证，共合成10个新化合物。结论合成路线短，牛产成木低，且合成方法

2、简单温和，方便于小规模制备的实验室研究，同时为研究抗肿瘤活性打下基础。【关键词】中氮前并唾“林酮环化缩合Shaikh方法合成【中图分类号】R318【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)06-0103-02[Abstract]Objective:Tosynthesizeindolizinoquinoline-5,12-dionederivatives(IQDs).Methods:Using8-Hydroxyquinolineasstartingmaterial.6,7・dichloro・5,8・quinol

3、ine-dionesareobtainedbyoxidativechloridization.Thenthetargetcompoundsarepreparedbythecyclocondensationwithpyridinederivativesandactivemethylenereagents(AMR).Theintermediateproduct6,7・dichloro・5,8-quinoline-dionescanbepreparedbyShaikhmethodResults:ThestructuresofIQD

4、swereverifiedby1H・NMRandESI-MS.16newcompoundsweresynthesized.Conclusion:Thissynthesismethodissimpleandgentlewithlowcostandshortsyntheticroute,soitissuitableforsmallscalepreparationinlaboratoryresearch.ProvidedabasisforScreeningofantitumoractivities・【Keywords]indoli

5、zinoquinoline-5,12-dionecyclocondensationShaikhmethodsynthesize喜树碱衍生物是20世纪90年代抗肿瘤药物的三大发现之一，它对胃癌、结肠癌、慢性粒细胞性血友病等多种恶性肿瘤均有一定疗效，但同时喜树碱也有严重的毒副作用，如骨髓抑制毒性、肝毒性等［1］。文献报道［2］,喜树碱衍生物的C环、D环或C、D环同吋开环产物活性丧失。分析其结构能够发现喜树碱的C、D环与目前具有抗肿瘤、抗炎、抗高血压等活性的中氮苗(indolizine)的结构相同，根据Moore理论［3］,以喜树

6、碱的结构为出发点，设计、合成了一系列中氮前并嗤II林酮类，目标化合物合成路线如下［4］：方法a.反应物为氯酸钠，浓盐酸，50°C；方法b.反应物为浓硝酸，浓盐酸，90°Co图3中间产物合成方法1材料与仪器1.1试剂8■轻基座【1林购自上海国药集团试剂公司；β■二按基化合物为国产AR级,购自天津化学试剂有限公司；毗呢类化合物为国产AR级，购自天津化学试剂有限公司；其他试剂均为国产AR级，购自天津化学试剂有限公司。1.2仪器LeicaGalenIII显微熔点仪;UNITYINOVA500型核磁共振仪(VARIAN公司，

7、USA)；MAT95XP磁+电双聚焦质谱仪(Thermo公司，德国制造)；红外Nicolet/Nexus670；NMR由美国VARIAN的Mercury-Plus300型核磁共振仪纪录；质谱仪为日本岛津LCMS-2010Ao2实验方法及结果2.1化合物6,7・二氯・5,8脏11林二酮的制备将8■径基嗨咻(3.6g,0.025mol)加入到300mL浓HCI中，加热至90°C。在1h内将浓HNO3(15ml,0.25mol)滴加到上述溶液中,机械搅拌反应10h,然后将其倒入2L水中，立即析出大量黄色沉淀。减压抽滤，母液用CH2

8、CI2(300mL×3)萃取，合并有机相。有机相先后用5%NaHCO3和水洗涤，无水MgS04干燥，减压蒸干溶剂，得黄色固体粗产品。粗产品用甲醇重结晶，得黄色晶体(2.3g),产率39%,mp=221-223°C/1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.0