第39章_氨基糖苷类与多黏菌素类抗生素

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1、第三十九章氨基糖苷类与多黏菌素类抗生素汤文璐M.D.副教授复旦大学药学院药理教研室39章内容¾第一节氨基糖苷类¾第二节多黏菌素类第一节氨基糖苷类aminoglycosides天然来源链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin小诺米星micronomicin,西索米星sisomicin等半合成品阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，异帕米星isepamicin等第一节氨基糖苷类一、氨基糖苷类的共同特点1.化学性质相似：有机碱极性和解离度大脂溶性小，难

2、跨膜转运2.体内过程相似：口服难吸收，多肌注分布于细胞外液，原形经肾排泄不透血脑屏障，可过胎盘屏障3.抗菌谱相似：杀需氧G-杆菌，对某些G+球菌有效碱性环境作用↑第一节氨基糖苷类一、氨基糖苷类的共同特点4.抗菌机制相似：（－）细菌蛋白质合成全过程速效静止期杀菌药5.不良反应相似：耳毒性肾毒性神经肌肉麻痹等6.有交叉耐药性或单向交叉耐药性。第一节氨基糖苷类共同优点☺-比β-内酰胺类抗G杆菌活性强；具有较强的抗生素后效应（PAE）。共同缺点/无抗厌氧菌活性；口服不吸收；有明显的损伤肾脏和第八对脑神经的不良反应。一、氨基糖苷类的共同特点[体内过

3、程]口服不易吸收，可作胃肠消毒。肌注吸收完全；除链霉素外，很少与血浆蛋白结合；肾皮质、内耳淋巴液中浓度高肾、耳毒性；可透过胎盘屏障，不能透过血脑屏障；几乎全部原形经肾小球滤过，尿中浓度极高。一、氨基糖苷类的共同特点[抗菌作用]速效杀菌剂（静止期、繁殖期）对需氧的G-杆菌有强大抗菌作用杀菌特点：①杀菌速率和持续时间与浓度成正相关(浓度-依赖性)；②仅对需氧菌有效，抗菌活性显著强于其他类药；对厌氧菌无效；③PAE长，持续时间与浓度成正相关；④具有初次接触效应；再次接触药物时杀菌作用↓⑤在碱性环境中抗菌活性强⑥易出现耐药性一、氨基糖苷类的共同特

4、点[作用机制]抑制蛋白质合成全过程跨膜进入细菌与核糖体结合始动阶段：与30S亚基结合，抑制mRNA与核糖体的结合，抑制70S始动复合物形成；肽链延伸阶段：形成错误的氨基酸，致异常的蛋白质合成；终止阶段：阻止释放因子“R”，使合成的肽链不能释放，并阻止70S的解离和再利用。︱︱抑抑制制细细氨基苷类菌菌氨基苷类蛋蛋白白质质氨基苷类合合成成︱︱一、氨基糖苷类的共同特点[耐药性]----不同程度耐药不同程度耐药阿米卡星有侧链保护，对这类酶的灭活不敏感耐药细菌产生钝化酶而使抗生素失活；（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）细菌胞壁通透性改变、菌体内转运功

5、能异常、菌体内靶位改变。对链霉素耐药系细菌核糖体结构的改变，但不影响其他类结合一、氨基糖苷类的共同特点[临床应用]用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染；对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合其他抗革兰阴性杆菌的抗菌药。一、氨基糖苷类的共同特点[不良反应]1.耳毒性前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、平衡失调卡那霉素＞链霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退、耳聋卡那霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素氨基糖苷类不良反应2.肾毒性虽可逆，但损害导致肾排泄药物减弱而增强了耳毒性卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星

6、＞链霉素＞奈替米星3.过敏反应皮疹、发热、过敏性休克链霉素与钙离子结合，静注10%葡萄酸钙，使血钙降低，患者常伴有全身麻木、肌肉无力、+皮下/肌注肾上腺素抽搐反应。氨基糖苷类不良反应4.神经－肌肉阻断与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生。机制：可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放所致。¾引起神经肌肉麻痹的顺序：卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗第一节氨基糖苷类二、各种氨基糖苷类药物的应用链霉素streptomycin①鼠疫

7、和兔热病首选；②与青霉素合用治疗草绿色链球菌致心内膜炎；③与其他抗结核药合用治疗结核病。小资料鼠疫感染鼠疫杆菌引起的烈性传染病；借鼠、蚤传播，广泛流行于野生啮齿动物间；临床主要表现为高热、淋巴结肿痛、出血倾向、肺部特殊炎症等，也叫做黑死病，病死率为8.7％；世界上曾发生三次大流行，¾第一次发生在公元6世纪，从地中海地区传入欧洲，死亡近1亿人；¾第二次发生在14世纪，波及欧、亚、非；¾第三次是18世纪，传播32个国家。师道南所著《死鼠行》中描述当时“东死鼠，西死鼠，人见死鼠如见虎。鼠死不几日，人死如圻堵”。描写1792～1793年（清乾隆年

8、间）鼠疫流行时纷纷死人的惨状。兔热病小资料又称土拉菌病，是一种人畜共患的急性传染病；病原体为土拉热杆菌，为革兰染色阴性的球杆菌；主要传染源为野兔及鼠类，扁虱或苍蝇、蜱为传播媒介；土拉菌可以被用