欧盟《确认与验证》和FDA《工艺验证指南》对中国GMP的推动-叶非 [兼容模式]

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1、欧盟《确认与验证》和FDA《工艺验证指南》对中国GMP的推动一.背景1.2011年1月，FDA正式发布了《GuidanceforIndustryProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices工艺验证：一般原则与规范》。起草该指南的背景是：代替《工艺验证：一般原则与指南》（1987年版）在与1987年版的基本原则保持一致的基础上，将工艺验证活动与产品生命周期概念和现有FDA指南和现代风险管理和质量体系的工具（ICHQ8/Q9/Q10)及概念进行了协调。•2001年欧盟GMP附录15验证与确认正式发布生效

2、，2013年2月欧盟开始修订该附件，到2014年3月推出最终意见稿，最终确定生效（生效日期：2015年10月1日，比预期的日期：2014年10月，推迟了一年时间）。花费了整整两年的多的时间。•欧盟最新的附录15的修订背景，和FDA的工艺验证修订背景类似，都是因为最近几年来，法规和质量管理理念的不断修订，特别是ICHQ8，ICHQ9，ICHQ10，不断更新了质量风险管理，质量源于设计及产品生命周期中的质量体系等概念，为了使GMP中的活动能够更好的贯彻以上理念，欧盟和FDA围绕着这些理念，修订了一些相关的法规指南。•相对于FDA的工艺验证指南，欧盟附录15

3、涵盖的范围更为广泛，对于一些具体的要求，也更加细致3.国家局分别在2013年4月和2014年6月发布了《验证与确认》的征求意见稿。《药品生产质量管理规范》2010年修订版中，并没有象欧盟GMP一样，对于验证和确认有专门的要求，仅仅在质量管理章节中有简单的要求。2013年4月版本的征求意见稿的内容，和欧盟GMP附录15（2001年版）的内容，基本一致。2014年6月的修订版，则是根据欧盟最新的附录15，进行了修订。二.FDA工艺验证指南解析•FDA工艺验证是首个将QbD和产品生命周期的理念贯彻到具体法规指南的文件。基于产品的生命周期，FDA提出了工艺验证

4、的三个阶段：•第一阶段‐工艺设计•第二阶段‐工艺确认•第三阶段‐持续的工艺验证第一阶段：工艺设计•第一阶段的定义：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定商业化生产工艺。第一阶段：工艺设计•工艺设计阶段主要是在实验室或者中试车间内进行，虽然FDA在指南中说该阶段不需要在CGMP的条件下进行，但是FDA建议在该阶段依照可靠的科学方法和原则进行，包括药品文件编制管理规范，保持和ICHQ10一致。第一阶段：工艺设计•工艺设计阶段的目的：1.建立和捕获工艺知识与理解2.建立工艺控制策略第一阶段：工艺设计•建立和捕获工艺知识与理解•简单的来说，建立和捕

5、获工艺知识与理解，可以理解为需要找到影响工艺的内因。•影响工艺的内因是指所开发工艺本身的特点，例如：工艺中物料的性质对工艺的影响，物料在溶液状态下不稳定，就需要考虑物料需要控制溶液状态下的时间或者采用另外的非溶液状态下的形式进行生产。第一阶段：工艺设计•值得注意的是，FDA特别强调了，需要将该阶段的活动进行文字化的记录。因为这些档案能够反映出来对于工艺进行决断的理论基础，而这些正是判定以后的工艺变更、偏差的理论来源及依据。例如：判定工艺变更是否是关键变更，偏差是否是关键偏差等。•所以，FDA对于该阶段的CGMP要求，更多的在于文件记录的要求，而并非研发

6、流程的要求。第一阶段：工艺设计•建立工艺控制策略•相对于建立和捕获工艺知识与理解是找到影响工艺的内因，那么建立工艺控制的策略，就是找到影响工艺的外因。•影响工艺的外因是指所开发工艺在商业化生产时，所要求的外部因素，例如：设备、厂房、公用工程系统等。•在该阶段，需要结合找到的内外部因素，制定出合理的监控指标。第一阶段：工艺设计•需要注意的是，在这个阶段确定的监控指标并非是最终商业化生产时的监控指标，商业化生产的监控指标是在工艺验证后才最终确定。第二阶段：工艺确认•第二阶段的定义：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现的商品化制造能力。•这

7、也就是我们在以前所说的产品工艺验证阶段。第二阶段：工艺确认•该阶段包含两个因素：1.厂房设施设计以及公用设施与设备确认2.工艺性能确认第二阶段：工艺确认•厂房设施设计以及公用设施与设备确认可以理解为在实施工艺验证前，对影响到工艺的外部因素的确认。•只有确认了外部因素在受控范围内，再进行下一步的工艺确认才是有意义的。第二阶段：工艺确认•公用设施和设备确认一般包括下述活动：选择公用设施和设备建筑材料、操作原则、以及性能特性是否以适用于其特定用途为基础核实公用设施体系和设备遵照设计规范建造与安装（例如，使用适当材料、产能、和功能按照设计建造，并正确连接和

8、校准）。按照工艺要求操作，在所有预见到的运行范围内，核实公用设施系统和设备。应包括在可与日常