药物化学作业-南工大

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1、醛固酮抑制剂在心血管疾病中的作用一、醛固酮以及RAAS作用醛固酮（下图结构）是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一远曲小管和肾皮质集合管、增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管、促进氢离了的排泄和酸化尿液，是RAAS血中血音紧张鸞克血竹廉蛍累I（】0肚）j转换鹽血管累张素II⑻II氨基駄闢血符索妝素川（7飲）循F血駅甩尘術环血於增M元沽性物质各冲吐酶的重（如图所示）要生物活性物质之一。慢性心力衰竭发生时,RAAS被激j舌，循环和心脏局部的醛固酮合成与释放均增加，直接影响心脏和血管结构功能，主要表现为促进心肌肥大和纤维化、降低心室顺

2、应性、诱导左心室重构、降低血浆钾和镁水平以及诱发心律失常。此外，血浆醛固酮水平与大动脉顺应性呈显著负相关关系，分析可能与醛固酮导致血管纤维化、损伤压力感受器、影响一氧化氮合成酶合成和损伤内皮功能有关二、醛固酮拮抗剂作用机制醛固酮拮抗剂是通过竞争性地抑制醛固酮与其受体结合而产生拮抗醛固酮作用的。固酮拮抗剂最早是作为保钾利尿剂用于临床的,后来的研究发现醛固酮拮抗剂能对心血管系统产生多种作用:①减轻心肌纤维化。这是醛固酮拮抗剂对心脏的主要保护作用。醛固酮拮抗剂能显著抑制胶原合成，从而减轻心肌纤维化、改善心肌重构，且此作用明显优于ACE抑制剂和ARB预防心源

3、性猝死的发生。低镁血症可促发冠状动脉收缩而导致心肌缺血，同时与低钾血症一起导致室性心律失常、甚至猝死。醛固酮拮抗剂能提高血清中钾和镁的浓度，故可预防猝死。③纠正“醛固酮逃逸”现象。慢性心力衰竭患者短期使用ACE抑制剂可降低醛固酮水平，但长期使用对醛固酮的抑制作用较弱，此即“醛固酮逃逸”现象。该现象的产生可能与多种因素有关，包括非ACE途径生成的Angll增加以及醛固酮合成的其他刺激因子如促肾上腺皮质激素、心钠素和高钾血症的作用增强等。④降低血压。顽固性高血压患者在使用其他多种药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂可进一步降低血压，尤其适用于原发性醛固酮增多

4、症患者。三、与醛固酮拮抗剂有关的夯物1、螺内酯一种低效利尿剂，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管，阻断Na+・K+和Na+・H+交换，结果Na+、C1—和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄减少，对Ca2+和P3—的作用不定。由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。主要成分：螺内酯化学名称：17B男基七-氧・7一(乙酰硫基)-17a螺内酯胶囊■孕當・4•烯■竣酸Y■内酯。分子式：C24H32O4S分子量:416.57性状：本品为白色片；有轻

5、微硫醇臭，在氯仿中极易溶解，在苯或醋酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。本品的熔点为203〜209°C,熔融时同时分解。螺内酯口服吸收较好，生物利用度大于90%,血浆蛋口结合率在90%以上，进入体内后80%由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮(canrenone),口服1日左右起效，2—3日达高峰。停药后作用仍可维持2—3口。依服药方式不同半衰期有所差异，每口服药1〜2次时平均19小时（13〜24小时），每日服药4次时缩短为125小时（9~16小时）。无活性代谢产物从肾脏和胆道排泄，约有10%以原形从肾脏排泄。2、依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗

6、剂。英文名：EplerenoneoCAS号：107724-20-9o分子式C24H30O6o分子量：414.4914性状：白色或类白色结品性粉末，无味。密度：1・313g/cm3。沸点:597.933°Cat760mmHg。闪点：259.474°C。蒸汽压：OmmHgat25°Co功能与主治：治疗高血压和其他心血管疾病的新型药物。用于治疗高血压。药理作用EPL是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激索受体，而不作用于雄激素和孕酮受体。EPL治疗1期和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧

7、张素II受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压患者，EPL也有良好的降压效果。对单纯收缩期高血压也有较好的降压效果，对饮食所致肥胖相关的高血压有良好的降压作用。此外，EPL可以显著减轻肾小球的超滤作用，可减轻高血压患者的白蛋白尿，对于合并糖尿病的高血压患者，这种肾脏保护作用更为明显。注：1、醛固酮逃逸现象：指在血管紧张素II转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）应用过程中，血浆醛I古I酮水平在短期内下降，长期治疗后仍可增高的现象。醛I古I酮逃逸的确切机制还不清楚。可能和几方面因素有关：

8、（1）尽管抑制了血管紧张素转化酶的介导，但可通过糜蛋白酶来合成血管紧张素II,从而继续刺激醛固酮的产生。（2