常见遗传性耳聋致病基因研究进展及基因诊断的临床应用

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1、颈动脉体瘤(CBT)6例，肿瘤及颈动脉分叉切除、CCA．ICA吻合、ECA结扎(1例)，肿瘤及颈动脉分叉切除、大隐静脉移植(重建ICA)、ECA结扎(5例)，咽喉部肿瘤侵犯颈动脉5例，肿瘤及颈动脉分叉部切除、大隐静脉移植(重建ICA)、ECA结扎(5例)。结果：嗣手术期无l例脑缺血及吻合口出血及血栓等并发症，8例随访12个月--58个月(其中CBT6例)，全部彩超检查显示重建血管血流通畅。l例下咽癌病人术后2年骨转移，其余病人未发现肿瘤复发。常见遗传性耳聋塞痘基因研究进展及基因诊断的临床应用周学军h2欧阳小梅1刘学忠11迈阿密大学医学院耳鼻咽喉科迈阿窜佛罗里达331362

2、海南医学院附属医院耳鼻咽喉科海口海南570102耳聋是世界范围内最常见的感觉障碍之一。大约1／1000的儿童在出生时或婴儿时期即患有重度或极重度耳聋(语前聋)⋯，在发达国家，先天性耳聋患者中至少50％是由遗传冈素造成的幢1。而根据中国残疾人联合会网站资料，中国目前有6000万残疾人，耳聋忠者超过2100万。耳聋的原因分为遗传因素(如单基凶或多基因突变)和环境因素(如新生儿早产或难产、妊娠期声损伤、病毒或细菌感染、妊娠期母体使用耳毒性药物等)，也可以是遗传和环境因素共同作用的结果。遗传性耳聋中30％的忠者同时合并有外耳畸形或发生其他器官系统疾病，称为综合征性聋(syndro

3、michearingimpairmentSHI)，其余70％的患者没有外观上的外耳畸形或合并出现其他器官系统疾病，称为非综合征性聋(non—syndromichearingimpairmentNSHI)。根据遗传模式，遗传性耳聋又分为常染色体显性(DFNB)、隐性(DFNA)、性连锁和线粒体母系遗传性耳聋。在NSHI中，DFNB占80％，DFNA约占15-20％，性连锁和线粒体遗传性耳聋约占l％口1。迄今为止，已发现400多个伴有听觉障碍的综合征，鉴定出与之相关的遗传缺陷30多个，其中最常见的为Usher综合征、Pendred综合征和Jervell＆Lange-Niels

4、en综合征¨’。而在NSHI中，已定位了100多个致病位点(http：／／webh01．ua．ae．be／hhh／)，克隆了60多个耳聋基因随1。近年来，遗传性耳聋的分子生物学研究发展迅速，有关耳聋基因及其功能方面的研究成果令人瞩目。本文就常见遗传性耳聋至堕基因的结构功能、表型特点、人群分布的研究现状进行综述并展望耳聋基因诊断的临床应用前景。1．综合征性耳聋综合征性耳聋在语前聋患者中占30％，但极少出现语后聋。综合征性耳聋的正确诊断对于患者及其家族成员的伴发器官系统(如。肾脏、眼部等)病变监控具有重要的意义。临床上有些综合征容易诊断，有些则需要对可疑个体进行系统的检查才能

5、获得诊断，对于患者的面容(包括眼睛、外耳和颈部)、皮肤(有无色素沉着等)、手部(有无异常褶折、多指或少指等)需特别注意。由于肾脏和眼部是综合征性耳聋最常伴发病变的器官，而且临床表现较为隐蔽，因而需要进行详细的专科检查。常见综合征性耳聋的突变基因及其临床特点见表1。2．非综合征性耳聋12．1G．口2基因一啪1，Ⅸ7NA31994年，Guilford等首次定位了常染色体非综合征性遗传性耳聋基因DFNBl的位点在染色体!墨g!!二g!至上埔’，3年后Kelsell等克隆了此位点上的GjB2基因H1。GJB2有2个外显子，编码的蛋白CX26属于connexin家族，该蛋白共有4个

6、跨膜结构域，它的6个亚单位互相结合，构成浆膜上的连接子，每一个连接子与相邻的另一个连接子构成细胞间通道，多个细胞问通道，在某一特定的膜区域集合成簇即构成了一个缝隙连接。连接子对于钾离子通过缝隙连接网络进入耳蜗内淋巴的循环非常重要。该缝隙连接网络包括从上皮支持细胞到螺旋韧带支持细胞再到血管纹上皮边缘细胞的区域旧一。内耳离子的动态平衡对保持正常的听力至关重要。而编码连接蛋白的基因突变，影响了缝隙连接蛋白的结构。也影响了离子通道的正常开闭，使钾15离子回流进入内淋巴的循环受到影响，浓度发生改变，导致corti氏器钾中毒，引起感音神经性聋。GJB2基因突变是1F综合征性常染色体隐

7、性遗传性语前聋的主要原因，在许多种群中GJB2基因突变占此类病例病因的50％u州2。。目前，在非综合征性耳聋病人中已经发现了100多种GJB2突变类趔(http：／／davinci．crg．es／deafness／index．php)，这些突变在不同种群中的发生率差异很大，其中35delG突变在白种人中占有极高的比例，也是目前发现的最多见的突变点。在意大利和希腊人群中，35delG突变携带率高达3．5-4．O％，意味着在这些人群中，每2500个新生儿中就有一位由于35delG纯合子突变引起耳聋u孔H’。在南欧，35delG突变