药物化学课件3

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1、许多药物在生理酸碱度可电离。带有氨基(如多巴胺)或弧基(如西咪替丁)可与质子结合而成阴离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的竣基产生静电结合。CH?SCH?CH?NHCNHCH.+H++CH2SCH2CH2NHCNFpH3Acn消炎镇痛药蔡普生(naproxan)在牛理环境可电离为帯负电的拨基，可与受体蛋0中的赖氨酸或精氨酸等质子化的阳离子产牛•静电作用。磺酸、亚磺酸、麟酸、磺酰胺等也可电离为阴离子。血管紧张素II受体拈抗剂氯沙坦分子屮带有四氮哇基，也可电离去质子后成为阴离子。在安定药氯氮卓(ch1ordiazepoxide)分子中,氧与氮生成配价键,氮的电子向氧移动,使分子极化。

2、一个基团如带冇数个电负性原子，整个基团可视作为冇拉电子能力的电负性基团，如CC1：八CF3>NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR.药物分子中某一原子如与儿个拉电子基团相连，英电荷密度势将有较人降低，可视英为药物的止电中心。止电中心•受体的负电部位将有较强吸引力，表现为较强药理作用。例如：nhnh2HCICICI氨苯飘抗麻M）H沁塔0,02氯仿（全身麻醉异烟刖：（抗结核）•--5OCH2CH2N（CH3）2苯海拉明（抗过敏）/~NH_(―OCH2CH2N(C2H5)2CH.CHXHXHC0NIHCH.戊毗更稠I比)普鲁卡因（局部麻醉）在II比咯环系中，6n电子体系由

3、每个碳原子供献1个P电子及氮的一对孤对电子组成,于是氮的电荷密度比碳更低，使氮不能与质子结合为盐，并且N—H的键级较低因而氢易于电离，使毗咯成为阴离子，与苯酚的0H电离相似。+H+H6-0H-DPAT是多巴胶受体激动剂，将酚為基改造为毗咯环，仍有多巴胺受体激动作用。拉贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的疑基改换为毗咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝洛尔更强。-N(C3H7)66-OH-DPAT3比）26-0H-DPAT是多巴胶受体激动剂，将酚為基改造为毗咯环，仍有多巴胺受体激动作用。拉贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的疑基改换为毗咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝洛尔更强。-N(C3H7)66

4、-OH-DPAT3比）26-0H-DPAT是多巴胶受体激动剂，将酚為基改造为毗咯环，仍有多巴胺受体激动作用。拉贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的疑基改换为毗咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝洛尔更强。-N(C3H7)66-OH-DPAT3比）2OHOH拉贝洛尔5.2共轨效应共純效应有时町影响药物的药理效应。儿荼酚胺的代谢途径之一为第3位疑基甲基化，由儿荼酚胺氧位甲基转移酶(COMT)所催化。如在苯坏上引进氟取代，氟的共轨效应是+M,使其邻位与对位碳原子的电荷密度增高，间位碳原了的电荷密度降低。在5-氟去叩肾上腺素，环上第1与第3位碳原了在氟原了的间位，电荷密度较低，第3位C原了便向疑基的0

5、拉引电了，促使C-0键结合得更紧密，于是0-H键趋于松驰，因此氢就易于离解，缺电了的屮基便乘虚进攻酚阴离了而将其甲基化。因此，5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-弑去甲肾上腺素代谢甲基化速率为去甲肾上腺素的14倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍。OHCHOHCH2NH2chohch2nh25—氟去甲肾上腺素6—氟去甲肾上腺素如果氟取代在第6位，3位轻基在氟的对位，氟的共辘效应使第3位碳原子的电荷密度增高，它就不向氧拉电子，氧就转而与氢结合得更紧密，氧就不易解离去，COMT的甲基化作用乃趋于缓慢。6-氟甲多巴及其脱竣产生的6—氟a—甲基多巴胺代谢甲基化很缓慢，以口发性高血压大鼠试验，

6、有持久的降压作用。5.3氢键氢键是生物活性分子与受体的常见结合方法，甚至核酸与蛋白质所以维持一定的构象,也有赖于氢键作用。药物与受体氢键作用的强弱，势将影响两者的亲和性，因而也影响其药理作用。血管紧张素转化酌的催化作用促使血管紧张素I水解脱去竣端的2个氨基酸，转变为有收缩血管耳升高血压作用的血管紧张素IIo底物血管紧张素I的一个酰胺的CO基与酚的锌离子作用，另一个酰胺的CO基是氢键的接受体，少陋上的活性氢形成氢键，而带有负电荷的竣基耳酌上的止电荷部位产牛静电作用。多肽药物替普罗肽(teprotide)以及常川的降压药卡托普利分子屮也有相似基团可与酶上相应部位作用，从而，药物与酶有亲和力。

7、-=+SOICH-RCB-HNh;ohc--WICFoROR1OIIlllFi-c-CH厂CH-C-NH-CH-C=0FEOr1CTIii勺i小h-s-ch2-ch-c-nh-ch-c=o底物（血管紧张索1片段）抑制剂（替普罗肽片段）抑制剂（卡托普利）如改变卡托普利结构，倘不影响与酶的氢键作用，例如将酰胺官能团变换为酯或酮，氧原子仍保持较高负电荷，仍可与酶上的活性氢形成稳定的氢键，因而对血管紧张索转化酶仍有较强抑制作用。可是，如将这