分子影像学与药物开发ppt课件

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1、分子影像学与药物开发高等药物化学内容概要分子影像学简介基本技术标记靶标药物筛选分子影像技术与肿瘤分子影像中的生物标志物展望一分子影像学简介分子影像学（Molecularimaging)，是指运用影像学的方法，对活体状态下的生物学过程进行细胞及亚细胞层面的定性及定量的研究。定义基本思路：用特异性探针对体内特定组织、细胞或分子进行标记。无创伤实时观测高特异性高分辨率优势可反复检测降低开发成本缩短开发周期帮助早期药物筛选提高开发效率新药研发二基本技术1.Optical(fluorescenceandbioluminescence)imaging光学成像2.Positronemissiontomog

2、raphy(PET)正电子发射型断层显像3.Singlephotonemissioncomputedtomography(SPECT)单光子发射计算机断层成像术4.Magneticresonanceimaging(MRI)核磁共振成像5.Ultrasoundimaging超声成像6.Computedtomography(CT)电子计算机断层扫描基本技术优劣三靶标成像靶标成像抑制靶点的检测常见靶标：受体、酶、报告基因等。1.1靶标成像:αVβ3整合素的成像[18F]galacto-RGD（短肽）标记αVβ3整合素（肿瘤迁移相关蛋白）PET技术（正电子发射断层扫描）其它靶标成像分别用放射抗体法、

3、量子点多光学成像、扩散荧光层析成像技术对靶点进行成像。实例：RAS的动态检测RAS激活的体内探针构建RAS：一种信号调节蛋白，位于细胞内膜。RAS在细胞的激活过程内皮生长因子诱导后对RAS的成像。旁观FRET法观察内生Ras把CFP-RBD招募到膜上。抑制靶点的检测:PET检测靶点抑制图A：αvβ3整合素被五环肽RGDfV（药物）阻断的过程。肿瘤植入→注入放射性探针18F-galacto-RGD（18F-半乳糖-短肽）→加药→PET扫描图B：Hsp90被17AAG阻断的过程。抑制靶点的检测:动态对比增强MRI监视靶点抑制四药物筛选雌激素受体药物筛选雷帕霉素类药物筛选配体诱导雌激素受体折叠雌激

4、素受体药物筛选雌激素受体药物筛选雌激素受体体内情况雷帕霉素类药物筛选:筛选介导蛋白-蛋白相互作用的药物:互补荧光成像五分子影像技术与肿瘤药物对肿瘤代谢的影响药物对肿瘤增殖的影响药物诱导的细胞凋亡血管生成5.1观察药物对肿瘤代谢的影响PET成像可观察癌细胞中物质的代谢（氨基酸，葡萄糖，脂质）18F标记的FDG（2-deoxy-d-glucose）（一种脱氧葡萄糖类似物，可被己糖激酶催化成6-磷酸-FDG，但是不能进一步参与糖代谢因而聚集）对氨基酸和脂质的标记11C、18F标记氨基酸，原理是癌细胞对氨基酸的转运加强；14C标记胆碱，原理是癌细胞对细胞膜成分卵磷脂的需求量大。18F标记的FDG显示

5、肿瘤分布（PET扫描）淋巴瘤病人化疗前后的PET结果5.2观察药物对肿瘤增殖的影响对细胞增殖情况进行显影，可评估一些抗增殖药物的药效。如：法尼基转移酶( farnesyltransferase）抑制剂、周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂FLT（18F标记的胸腺嘧啶类似物）评价药物对胸苷酸合成酶的抑制其它细胞增殖标记物：124I-iododeoxyuridine(IUdr)2′-fluoro-5-(11C-methyl)-1-β-d-arabino-furanosyluracil(FMAU)5.3观察药物诱导的细胞凋亡原理膜联蛋白V（AnnexinV）与磷脂

6、酰丝氨酸亲和性高。而在细胞早期凋亡阶段，磷脂酰丝氨酸从细胞中释放。因此观察AnnexinV在集体中的位置可观察药物诱导凋亡的效果。非霍奇金淋巴瘤（IV期）病人接受环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-肾上腺皮质激素治疗后，用99mTc-AnnexinV进行成像BelhocineTetal.ClinCancerRes2002;8:2766-2774©2002byAmericanAssociationforCancerResearchA（左）为颈部和胸腔的CT结果；A（中，右）为18FDGPET扫描结果。B为AnnexinV的成像结果。左图是化疗时的成像结果，右为化疗48h后的成像结果。可见Annexin

7、V在肿瘤处聚集。C为CT和PET结果，显示病灶消失。5.4观察肿瘤血管的生成血管生成中的主要效应因子血管内皮生长因子（VEGF）,VEGFR,αVβ3,integrin,matrixmetalloproteinases(MMPs)被选为抑制血管生成的靶标，也是分子成像的靶分子。例如，用99mTc-HYNIC标记的VEGF。肿瘤部位的VEGF浓度降低代表药物抑制血管生成效果明显。注：99mTc-HYNIC，高锝