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1、《生物工程进展》2002,Vol.22,No.2载脂蛋白E研究进展3李会成 李玉新(东北师范大学细胞与遗传研究所 130024)摘要 载脂蛋白E在脂质代谢中发挥重要作用,三种亚型(apoE2,apoE3和apoE4)只有二个部位的氨基酸发生变化,呈现出不同的生理作用。apoE4与老年痴呆、心血管疾病的高发性相关,而且对各种脑外伤功能的恢复具有负面影响。apoE2则对老年痴呆具有防护作用,并与高脂蛋白血症有关。apoE3对机体正常生理功能的发挥起关键作用。体外及动物实验研究表明,血浆中的apoE多态性与人体的冠心病、高脂
2、蛋白血症、动脉粥样硬化相关。而脑中的apoE是一种多功能分子,在淀粉样蛋白沉积与清除、稳定微管蛋白结构、细胞内信号传导等细胞过程中发挥重要作用,其多态性与老年痴呆相关。因此,从分子水平研究其结构与功能之间的构效关系,对探索相关疾病的发病机制、诊断及治疗具有重要意义。关键词 载脂蛋白E 心血管疾病 高脂蛋白血症 动脉粥样硬化 Alzheimer′sDisease 载脂蛋白E(ApolipoproteinE,apoE)由299个氨内含子长度分别为760bp、1092bp和582bp。其cD2基酸组成,分子量为34kDa,
3、是血浆极低密度脂蛋白NA为11163kb,apoE蛋白前体由317个氨基酸组(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、乳糜微粒(CM)等脂蛋成,含有18个氨基酸的信号肽,成熟的apoE蛋白由[2,3]白的组分,能够与低密度脂蛋白受体结合,在血浆胆299个氨基酸组成。固醇和甘油三脂的代谢中发挥作用,apoE蛋白具有人类apoE和啮齿类apoE的核苷酸序列具有较三个亚型(isoform):apoE2,apoE3和apoE4,其区别在高的同源性,二者信号肽区的核苷酸序列具有81%于112位Cys和158位的Arg。apoE3为一种
4、较普遍的同源性,信号肽区的氨基酸序列具有67%的同源的亚型,其112位为Cys,158位为Arg。apoE2112性。比较人和啮齿类的mRNA序列发现二者具有位和158位都是Cys,apoE4则在112位和158位均75%的同源性,而氨基酸序列具有70%的同源[2,3]为Arg,每二种亚型之间只有一个氨基酸的变化,如性。此小的变化却发生了功能上的巨大变化,apoE的这apoE基因共有3个等位基因,分别为ε2、ε3和种结构与功能间的构效关系正在被人们深入探究。[4]ε4,并由此产生6种基因型,即apoE2/2、E3/3、
5、E4/许多研究表明,apoE多态性与心血管疾病、Alzhei24三种纯合子型和apoE2/3、E2/4、E3/4三种杂合子[1]mer’s(AD)病的发生密切相关,这些领域已引起人型。ε3、apoE3/3分别是最常见的等位基因和基因们广泛关注与浓厚兴趣。型,其基因频率为77%,ε2基因频率为8%,ε4基因频率为15%,但不同人种和地域中apoE基因频率和1apoE基因表型分布可能存在差别,但无性别差异,中国人与日Taylor建立了apoE的cDNA序列,Breslow和本人十分相似ε,3频率均高于80%,而欧美人均低Z
6、annis等首先测出apoE有三个等位基因异构体及于80%,欧洲人ε4等位基因频率从北到南呈下降趋基因在染色体上的定位。人apoE的基因位于第19势的分布。亚洲人ε4频率低(419%-1217%),相号染色体长臂13区2带(19q1312)上,基因全长为比之下,非洲人及巴布比亚和新几内亚人ε4频率高317kb,含有4个外显子和3个内含子。从5′端到3′(约分别为30%和3618%),或许这正是欧美国家端,外显子长度分别为44bp、66bp、193bp和860bp,AD发病率高的一个潜在因素[5]。3通讯联系人:Tel:
7、0431-5685085-93502,E2mail:Huichengli@2apoE多态性hotmail.comUtermann等于1975年首先观察到apoE多态性,74利用等电聚焦电泳和SDS-PAGE可以确认apoE的构域即:N-端区(1～191)为22kDa的可溶性球蛋多态性,其后又被直接检测的cDNA序列所证实。白,此区域较稳定,该片段的136～158位肽段为受apoE有三种亚型(isoform)即E2、E3和E4。有的人体结合位点,富含碱性氨基酸(赖氨酸和精氨酸),也只含有一种主要亚型,即为纯合子;有的人可
8、含两种属于肝素结合区。X-射线晶体学研究表明此片段主要亚型,即为杂合子。由此可见,人群中可有六种是一个反平行的四螺旋束,是α-螺旋蛋白的一般[6]不同的表型。折叠方式。C端区(216～299)分子量为10kDa,螺旋Zannis于1981年根据apoE表型提出apoE基因程度很高,不稳定,是与脂蛋白的结合区。这二个结[8]模型,认
