吴林晚钠电流

《吴林晚钠电流》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、抗心律失常药物治疗的新方向:晚钠电流与晚钠电流抑制剂作者：于善栋[1] 吴林[1] 单位：北京大学第一医院[1]　 心律失常在总体人群中的患病率约为5.3％，其预后差别极大，从无症状不影响生活到严重威胁人们的健康和生命。近年来，各种非药物治疗方法，如射频消融、植入型自动复律除颤器（implantablecardioverterdefibrillatorICD）等取得了很大进展，但是药物治疗不仅可以单独治疗心律失常，也可以在射频消融或器械治疗前后多为补充，ICD治疗后也需要药物治疗来减少发电，改善生活质量，因此仍是防治心律失常的主要手段。 一、传统抗心律

2、失常药物的困境 　传统的抗心律失常药物面临的一个主要问题是其致心律失常作用。传统的Ⅰ类抗心律失常药物由于同时抑制了心室肌细胞内的峰钠电流（peakINa）和晚钠电流（lateINa），心室峰钠电流的抑制使动作电位在心室内的传导速度减慢，增加了折返的发生率，有可能导致单型性室性心动过速。CAST研究的结果显示，Ic类抗心律失常药物氟卡尼、英卡尼、莫雷西嗪使心肌梗死后频繁室性早搏患者病死率上升[1]，具有Ⅲ类作用的抗心律失常药物通过抑制钾离子通道而延长动作电位时程（APD）和QT间期，造成心肌细胞跨壁复极离散度（transmuraldispersionof

3、repolarization，TDR）增大，易诱发尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes，TdP），使心律失常性病死率增加，胺碘酮能够抑制多种离子通道，对室性和房性心律失常均有抑制作用，可降低器质性心脏病患者的心律失常性死亡，QT间期延长和较低的尖端扭转型室速外发生率较低，但由于其具有具有复杂的药物相互作用和很多不良反应（肺，肝，甲状腺，皮肤）而使总病死率增加[2,3]。FDA新近批准的治疗房颤的药物决奈达隆增加心衰患者的死亡率，β阻滞剂虽可减少心律失常性猝死，但对室性心律失常疗效差。基于以上这些原因，传统的抗心律失常药物在临床的广泛

4、应用受到很大限制。近年来针对晚钠电流的研究结果显示，选择性晚钠电流抑制剂在治疗浓度不抑制峰钠电流，不延长或仅有限度的延长动作电位时程或QT间期，在抗心律失常的同时可能不具有或仅有较低的致心律失常的危险性，且对房性和室性心律失常均有效，因而针对抑制晚钠电流的药物治疗可能是未来抗心律失常治疗的新方向之一。 二、晚钠电流的生理和病理生理特点 　 心肌细胞动作电位的0时相除极过程是由钠离子顺离子浓度梯度迅速内流形成，绝大多数钠通道的开放的持续时间在2～3ms，此后这些通道迅速失活，不再有钠离子通过这些通道进入细胞，经过一定时间后，通道由失活状态变为静息状态，应

5、对下一次刺激[4]。但是仍有少数的钠通道激活后不完全失活，呈部分开放状态，钠离子通过这些部分开放的通道进入细胞，形成一个很小的内向电流，这种峰钠电流后的持续性内向钠流称为晚钠电流。晚钠电流是由Patalak等首先发现的，他在实验中观察到青蛙的骨骼肌细胞在除极后几百毫秒的时间内仍然有钠离子流的活动，这种电流就是晚钠电流。正常情况下，晚钠电流在动作电位的复极相出现，幅度较小，持续时间约为10-100ms，对APD和QT间期影响不大，也不影响细胞的收缩功能[5]。但是，由于细胞膜电阻在心肌动作电位平台期很高，因此细胞膜的总电流很小，晚钠电流的较小增加就可使动

6、作电位平台期明显延长[5]。我们的研究结果显示，当心肌细胞钾电流受抑制，或净外向电流变小，以及其它原因引起的复极储备能力降低时，生理性的晚钠电流即可导致APD和QT间期明显延长，导致心律失常的发生[6,7]。在家兔离体心肌细胞中，当钾离子通道被索托洛尔及E-4031阻滞后，晚钠电流导致的APD延长在心率降低时更加明显，这提示晚钠电流在心脏复极储备降低时致心律失常作用更加明显[6]。 　某些病理情况下（长QT综合征、电解质紊乱、心肌缺血等）会引起心肌的晚钠电流增强，导致内向电流增大，APD延长，进而出现早后除极，诱发心律失常[7]。此外，晚钠电流增强时，

7、心肌细胞内钠离子浓度增加，细胞膜上的钠钙交换蛋白通过钠钙交换将钠离子转运出细胞，细胞内钙离子持续增加引起钙超载。钙超载又激活细胞内一系列信号通路使钠通道失活减慢，这种正反馈机制引起恶性循环，最终导致严重的心律失常和心功能异常。因此，阻断晚钠电流可作为治疗心律失常的新方向[8]。仅仅抑制晚钠电流不会影响心肌细胞除极化过程，因此不会影响动作电位的传导，不引起折返形成，因而不会诱发心律失常。这些特点使选择性晚钠电流抑制剂作为抗心律失常药物成为可能。 三、晚钠电流抑制剂的抗室性心律失常作用 　 选择性晚钠电流抑制剂能够有效预防和治疗心肌细胞复极储备下降、复极时

8、间增加等情况引起的室性心律失常[9]。其机制可能与降低心室的复极异质性，缩短动作电位时程及其反