溶酶体贮积症病例诊断及产前诊断

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1、溶酶体贮积症病例诊断及产前诊断屮华儿科杂志1999年第1期第0港讲座作者：施惠平•单位:100005北京，中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学部(一)概述：溶酶体是一种细胞器，即细胞内的超微结构，为单层包被的囊泡，外而是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与冋收系统。内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解乂不断被再合成。通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用。这些大分子的

2、分解都是在溶酶休中进行的。溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的牛物大分子不能正常降解而衣溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(Lysosomalstoragedisease,LSD)。酶缺陷的直接原因是编码基因的突变，绝人多数为常染色体隐性遗传，是一组较常'见的遗传性代谢疾病。据统计，每1万个新生儿中将近5例为此病患儿。目前尚无有效的治疗方法。在遗传性代谢疾病产前诊断中此病所占的比例最大。因此，对髙危

3、孕妇进行产前诊断是防止患儿出生的唯一有效措施。(二)溶酶体酶的共同特性：1.皆为酸性水解酶，是含甘歸糖的糖蛋白。酶作川最适pH为3.5〜5.5。溶酶体依靠质子泵的作用维持酸性环境(pH5.0〜5.5)。2.是一种端切嗨。溶酶体内的大分子降解时，酶从大分子的末端起，一个个切除糖基、硫酸基、脂及酸残基等。3.以多种形式存在于溶酶体中。多数溶酶体酶存在于可溶性基质中，实验步骤中不需使用去污剂；少数是溶酶体膜的组成部分(如葡萄糖脑甘脂酶、酸性磷酸酶)，因此测酶活性时需用去污剂。(三)溶酶体贮积症的特点：1.绝人部分为常染色体

4、隐性遗传病。即父母双方皆为表型正常的杂合子，所生子女出现疾病的风险为四分乙一。目前已发现有30多种疾病。2.多种组织或器官受累。主要临床表现为智力低下、骨骼及神经系统发育障碍。严重影响患者的生命力。3.临床病情呈进行性加重。如粘多糖贮积症、GM1及GM2神经节昔脂贮积症、异染性脑白质营养不良等疾病，农现为神经系统损害进行性加重。4.贮积物为单层溶酶体膜所包裹。5.贮积物成分多样化。6.酶活性测定是最片确诊木病的可靠依据。7.有的病对川酶补充治疗。如戈谢病(Gaucherdisease)；多数疾病无有效的治疗方法,但可

5、通过酶活性测定做出诊断及产前诊断。由于溶酶体贮积症病情严虫，多数疾病无有效治疗方法，预后不良。患儿的出牛给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。这种疾病虽无有效治疗方法，但多数可在产前清楚判明胎儿是否患病，有的还可在孕早期作出产前诊断，在优生上具有“预防”的意义。因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生，它不仅是唯一可行的优生措施，而H.能减轻家庭及社会的负担，提高人口素质。溶酶体贮积症所包括•的疾病种类、分类及相应缺陷的水解酶列于表lo衣1溶酶体贮积症及相应的水解臨缺陷分类疾病名称缺陷的水解酶神经勒脂贮积症异染

6、性脑白质营养不良芳基硫酸酯酶A(ASA)球形细胞脑白质营养不良半乳糖脑昔脂酶GM1神经节背脂贮积症半乳糖背酶黑性痴呆（Tay-Sachs病）P-氨基（2糖井酶ASanhoff病B-氨基C糖甘酶A+BGaucher病B-葡萄糖昔酶Niemann-Pick病鞘磷脂酶Fabry病a・半乳糖背酶Farbei•病神经酰胺酶糖原贮枳症糖原贮枳症II型•葡•糖昔嗨糖蛋白贮积症岩藻糖甘贮枳症«■岩藻糖昔酶昔銀糖甘贮枳症a•甘露糖甘酶唾液酸贮积症唾液酸酶天冬氨酰氨基葡糖尿症天冬氨酰氨基葡糖甘酶粘多糖贮积症MPSIa-L-艾杜糖甘酸酶M

7、PS1I艾杜糖醛酸硫酸酯酶MPSIIIA类肝素・N■硫酸酯酶MPSIIIBa・NZ酰氨基葡糖甘酶MPSIIIC乙酰-CoA：a■氨基葡糖乙酰转移酶MPSIIIDN-乙酰氨棊葡糖・6■硫酸酯酶MPSIVA半乳糖・6■硫酸酯酶PMSIVBP-半乳糖甘酶MPSVI芳棊硫酸酯酶B（ASB）MPSVIIB■葡糖甘酸酶粘脂质贮积症MLII及III磷酸转移酶缺陷导致血清中多种溶酶体酶升高胆固醇酯贮积症Wolman病酸性酯酶（四）溶酶体酶活性的测定方法：溶酶体贮积症的诊断是通过酶活性测定或测代谢产物进行的。过去测酶活性的方法与步骤比

8、较复杂，底物用量较大。1980年后荷兰Erasmus大学遗传代谢病试验室应用微量酶活性测定法获得成功。它使川了新的人工合成底物，提高了实验的灵敏度及准确性，简化了实验步骤。1990年中国I矢学科学院慕础医学研究所更学遗传研究室引进了该试验室的微量酶活性测定法，先后建立了10种酶的测定方法。现在，该室在进行以上10种酶活性测定时，将原来在试管中进