基于整合药动学_药效学方法研究大黄附子配伍治疗阳虚便秘的增效减毒作用

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1、学位论文基于整合药动学/药效学方法研究大黄附子配伍治疗阳虚便秘的增效减毒作用StudyonSynergisticandAttenuatedofCompatibilityofRhubarbandAconiteinYangDeficiencyConstipationModelratsbyMethodsofIntegrativePharmacokinetics/Pharmacodynamics龚小红指导教师姓名：彭成研究员申请学位级别：博士专业名称：中药学论文提交时间：2017.3论文答辩时间：2017.5二○一七年五月万方数据成都中医药大学2017届博士毕业论文中文摘要目的基于中

2、药配伍理论，结合中医证候阳虚便秘模型，以药动学（PK）和药效学（PD）为手段探究大黄附子配伍治疗阳虚便秘增效减毒的物质基础与作用机制。方法采用离体实验法测定大黄以及大黄附子配伍作用于离体结肠张力、振幅、频率数，对比研究原药和含药血浆分别对正常和模型离体结肠的作用，探究大黄多途发挥径治疗阳虚便秘的物质基础；大黄单用灌胃正常和阳虚便秘模型大鼠后，采用HPLC法对芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚进行药动学研究，同时对胃动素（MTL）、胃泌素（GT）、内皮素（ET）以及血管活性肽（VIP）进行药效动力学研究，对比各成分在正常和模型大鼠的药动学参数的变化，对比正常和模型大鼠MTL、G

3、T、ET、VIP的含量变化，初步探究大黄治疗阳虚便秘的物质基础以及作用机制；大黄附子配伍灌胃正常和大鼠后，同样对比分析芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚在正常和模型大鼠的药动学参数的变化，对比分析MTL、GT、ET、VIP在正常和模型大鼠的含量变化，进一步探究大黄附子增效减毒的物质基础和作用机制；采用主成分降维，将芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚的药动学分析成分和MTL、GT、ET、VIP的药效学分析成分分别进行综合值计算，采用WinNonlin6.30软件分别对大黄和大黄附子配伍在正常和模型大鼠的血药浓度综合值与药效指标综合值进行PK/PD模型的拟合，进一步分析大黄附子配

4、伍治疗阳虚便秘增效减毒的作用机制。结果药动学实验结果：大黄单用低、中、高剂量灌胃正常大鼠后，各成分的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增加，各成分的吸收存在剂量依赖性。吸收程度I万方数据成都中医药大学2017届博士毕业论文依次为大黄素>芦荟大黄素>大黄酸>大黄酚；从达峰时间Tmax看，大黄素的吸收最快，芦荟大黄素吸收最慢，依次为大黄素>大黄酸>大黄酚>芦荟大黄素；从消除T1/2看，大黄素的消除最快，而大黄酚的最慢，依次为大黄酚>大黄酸>芦荟大黄素>大黄素。大黄单用低、中、高剂量灌胃阳虚便秘模型大鼠后，同样，各成分的吸收存在剂量依赖性。从Cmax和AUC0-∞看，大黄素吸

5、收最佳，依次为大黄素>芦荟大黄素>大黄酚>大黄酸；从达峰时间Tmax看，大黄素的吸收最快，依次为大黄素>芦荟大黄素>大黄酚>大黄酸；从消除T1/2看，大黄素的消除最快，依次为大黄酚>芦荟大黄素>大黄素>大黄酸。大黄附子配伍低、中、高剂量灌胃正常大鼠后，各成分的的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增加，各成分的吸收存在剂量依赖性。成分中大黄酸的吸收量显著高于其他成分，依次为大黄酸>芦荟大黄素>大黄素>大黄酚；从达峰时间Tmax看，低、中剂量各成分的吸收速率依次为芦荟大黄素>大黄酸>大黄素>大黄酚，高剂量给药后，各成分的吸收速率显著降低，达峰时间显著延长；从消除T1/2看，

6、低、中剂量给药后，各成分的吸收消除依次为芦荟大黄素>大黄酸>大黄酚>大黄素，高剂量给药后，除大黄素的消除加快外，其余各成分的消除速率均显著降低，体内存留时间延长。大黄附子配伍低、中、高剂量灌胃阳虚便秘模型大鼠后，各成分的的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增加，成分的吸收存在剂量依赖性。大黄酸的吸收量显著高于其他成分，依次为大黄酸>大黄素>芦荟大黄素>大黄酚；从达峰时间Tmax看，低、中剂量之间各成分的吸收速率依次为大黄酚>芦荟大黄素>大黄素>大黄酸，高剂量给药后，除大黄素和大黄酸高剂量时的吸收速率显著减慢，达峰时间明显延长；从消除T1/2看，各成分的消除速率随给药剂量

7、的增加而加快，体内存留时间缩短，消除速率依次为芦荟大黄素>大黄素>大黄酚>大黄酸。药效学结果：采用食醋和冰水活性炭建立的阳虚便秘动物模型，血浆中MTL、GT、ET、VIP的含量均呈显著性降低。大黄水煎液给药模型大鼠后，血浆中的GT、ET含量明显增加，大黄附子配伍水煎液给药模型大鼠后，同样能显著促进GT、ET分泌作用而升高两者含量；大黄单用以及配伍均对VIP和MTL含量变化无统计学意义。II万方数据成都中医药大学2017届博士毕业论文离体实验结果：与正常空白组相比，大黄、附子单用给药正常大鼠后，大黄对大鼠