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1、临床内科杂志2006年6月第23卷第6期JClinInternMed,June2006,Vol,23,No.6·365··综述与讲座·帕金森病发病机制研究进展王岚孙圣刚[中图分类号]R742.5[文献标识码]A[文章编号]1001-9057(2006)06-0365-04[关键词]帕金森病;发病机制;线粒体;氧化应激;α-突触核蛋白帕金森病(PD)是临床上最常见的神经系统退行而complexⅡ,Ⅲ功能未受影响。性疾病之一,具有特征性的临床表现和病理学特点,表目前认为线粒体功能缺陷的原因与线粒体基因
2、组现为黑质致密部多巴胺能神经元选择性缺失,残存的的异常相关。虽然线粒体酶复合体蛋白由核和线粒体神经元内出现路易小体(Lewybody)。多年来国内外基因共同编码,两者的异常都可导致其功能障碍。但学者对其进行了大量的研究工作,发现PD发病与老相对而言,在遗传或环境因素的作用下,线粒体DNA龄化,男性,经常接触或暴露于杀虫剂,某些金属,居住(mitochondrialDNA,mtDNA)比核DNA更易发生突变。在农村,某些职业等各种危险因素相关,是易感基因和mtDNA序列中包含大量顺式重复序列,在遗传
3、重组时环境因素共同作用的结果。虽然其确切的内在机制不容易发生自发性的缺失,形成缺失突变。同时mtDNA明,但多项研究表明胞质内的多种因素如线粒体功能易受到线粒体中自由基和活性氧的攻击而发生突变,缺陷,氧化应激及免疫异常,小胶质细胞激活等均可能脑组织线粒体中也缺乏组蛋白的保护和能对受损[1]与PD的发生有关。而近年来PD致病基因的发现为DNA进行修复的酶。在黑质区多巴胺能细胞的高其提供了新的进展,即α-突触核蛋白错误折叠,聚集氧化应激环境中这种情况更易发生。多个实验已证实[2]和降解异常导致的蛋白水
4、解应激反应学说,这种蛋白PD患者中mtDNA突变明显高于正常人。早期研究处理能力的失衡最终导致毒性蛋白的沉积并可能与以发现黑质区mtDNA4977碱基对的缺失发生率较高。上各因素产生协同性破坏作用,通过不同途径促发细该区域mtDNA片断编码complexⅠ的大部分基因,com-胞凋亡级联反应,多巴胺能神经元出现变性死亡。plexⅣ1个亚基的基因,complexⅤ2个亚基的基因和5个tRNA基因,因此它的缺失可能引起complexⅠ的亚一、线粒体功能缺陷基构成缺陷,活性下降。其后研究者陆续发现数种与
5、帕金森病与线粒体关系的研究最初起源于人们对PD可能相关的mtDNA基因突变,并发现参与编码[3]神经毒素MPTP的认识。人们发现吸毒者在误服该药complexⅠ基因的多态性与PD的易感性有关。Am-中毒后出现典型PD样症状,而Langston等学者也在oi等则通过建立cybrid系统,将PD患者的线粒体与线1983年用MPTP制备出帕金森样实验动物模型。由粒体缺失的正常细胞融合,发现complexⅠ活性下降于MPTP能通过血脑屏障进入脑内,在单胺氧化酶的20%,活性氧产生增多,进一步证实mtDNA
6、损伤是复+作用下代谢变为MPP,后者被多巴胺转运体摄取后合体Ⅰ功能缺陷的关键因素。在多巴胺神经元内聚集并抑制了线粒体呼吸链复合体线粒体是细胞的能量工厂,也是体内氧自由基产Ⅰ(ComplexⅠ)的功能,导致细胞变性死亡。其后这生的重要部位。其功能失调必然导致ATP合成不足,2+种设想在PD患者的研究中得以进一步开展及证实。细胞内外离子失衡,Ca内流增加,激活细胞内蛋白多个PD患者的尸检结果表明PD病人黑质致密部、骨酶、脂肪酶及核酸内切酶,介导兴奋性氨基酸的细胞毒骼肌和血小板线粒体的complexⅠ活
7、性下降,尤其是在性损伤作用。同时complexⅠ功能缺陷使ROS增加,脑区的研究中发现这种功能缺陷具有高度的解剖选择造成细胞内蛋白质、脂质、DNA的氧化损伤。此外,线性,主要发生在黑质致密部,而网状部、大脑皮层、小粒体在细胞凋亡过程中具有重要调控作用,其损伤可脑、顶盖区、苍白球等脑区却基本正常。呼吸链的其他导致跨膜电位改变,内膜去极化,外膜通透性增加,细组分中complexⅣ活性也有所减低,辅酶Q含量下降,胞色素C及凋亡诱导因子释放,促使caspase-9活化,诱发凋亡。作者单位:430022武汉
8、,华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科·366·临床内科杂志2006年6月第23卷第6期JClinInternMed,June2006,Vol,23,No.6[5]而发生聚集。近年来的研究提示,PD是一种蛋白二、氧化应激质病,α-synuclein的异常聚集和UPS功能缺陷与PD大量研究证实氧化应激和活性氧的毒性损伤作用的发生密切相关。目前至少已发现与家族性PD发病[6]是多巴胺能神经元变性的主要原因。正常细胞在代谢有关的五种单基因突变。其中α-synuclein(A53T、
