同种异体来源的car-t机遇与挑战

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1、同种异体来源的CAR-T机遇与挑战YinmengYang，EladJacoby等综述的目的嵌合抗原受体（CARs）改造的T细胞已进入临床试验并取得了可喜的成果，应用于同种异体情况下可能存在的影响，正逐渐成为一个重要考虑因素。这篇综述讨论了在使用同种异体CAR-T细胞治疗中，CAR-T细胞上T细胞受体（TCR）信号传导可能造成的影响，以及通过敲除TCR来生产通用型制品的可能性。最新发现大部分关于同种异体T细胞的临床前和临床数据都侧重于关注使用的安全性，即导入CAR-T细胞的T细胞受体可能会介导移植物抗宿

2、主病（GVHD）。近期应用于临床的供体来源的CAR-T细胞都需经过严格的病例筛选或T细胞筛选（如病毒特异性T细胞富集）。尽管没有GVHD发生的报道，但仍然需要对同种异体CAR的疗效进行优化。一些临床前试验通过记忆T细胞选择，病毒特异性T细胞，基因编辑技术或自杀基因工程技术来限制同种异体CAR介导的GVHD。摘要在同种异体环境中，使用供体来源的CAR-T细胞，CAR上的TCR信号传导作用可能对临床应答产生潜在的影响。更好地理解使用供体来源的T细胞治疗的作用机理对发展通用型CAR-T治疗至关重要。关键词过

3、继免疫治疗，异基因造血干细胞移植，嵌合抗原受体，供体来源，移植物抗宿主病前言自上世纪70年代，同种异体造血干细胞移植已作为急性白血病的有效治疗手段。现在大家公认，同种异体造血干细胞移植的疗效部分依赖于从供体移植的异体细胞抗白血病作用，也被称为移植物抗白血病（GVL）效应。大部分GVL效应都是包括供体来源在内的T细胞介导的，也可以看出随后的供体T细胞输注[供体淋巴细胞输注（DLI）]，可能会诱导缓解同种异体造血干细胞移植后对仍然存在的或复发的造血系统恶性肿瘤。所期望的GVL效应通常被拮抗，因为同种异体T

4、细胞会对正常组织进行攻击，被称为移植物抗宿主（GVH）反应。此外，GVL作用效力通常不能完全根除恶性肿瘤，特别是在淋巴细胞恶性肿瘤的情况下。一些方案试图加强异体造血干细胞移植的GVL效应，同时尽量降低GVH作用以减少毒性反应并提高疗效，获得了不同程度的成功。基因改造的T细胞特异性重定向恶性细胞表达的抗原，具有产生非常专一GVL响应的潜力。第二代和第三代嵌合抗原受体（CARs），是由单克隆抗体与T细胞受体的活化区的可变区，附加T细胞共刺激信号域（即CD28,4-1BB,Ox40）融合构建。一旦抗体与受体

5、结合，CARs便重定向和活化T细胞可以作用于任何细胞表面分子，并且不受主要组织相容性复合体（MHC）限制。在近期B细胞恶性肿瘤治疗的临床试验中，抗CD19-CAR修饰的T细胞取得了很大的成功。在B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）中，复发性/难治性患者在接受抗CD19CAR-T细胞治疗后，缓解率高达70-90%。接受CAR-T细胞治疗的患者大部分接受过同种异体造血干细胞移植，为接受CAR-T治疗，从供者体内采集T细胞用于CAR-T细胞制备。尽管如此，在CAR输注后没有发现移植物抗宿主病（GVHD），也许

6、是因为移植受体已经耐受了之前采集的细胞。尽管目前同种异体造血干细胞移植接受者没有出现GVHD，接受过同种异体造血干细胞移植的患者出现的应答似乎要逊色于接受自体CAR-T细胞治疗的患者。响应的差异可能是因为化疗方案之前采集的淋巴细胞数量低或质量差，或者是在接受者体内再造的同种异体T细胞质量低下，或者两种情况都存在。供体“健康”T细胞具有的潜能是同种异体造血干细胞移植相关平台的潜在机遇。尽管CAR-T细胞常被认为通过CAR受体具有重定向的特异性（如定向CD19），由于内源性T细胞受体的存在（TCR），也许

7、这应该被更恰当地描述为额外的特异性。在同种异体干细胞移植下，特异于同种异体抗原（肿瘤抗原、正常抗原、病毒抗原）的T细胞的祖细胞频率具有相对较高的潜力，尤其是使用供体来源的T细胞，这些T细胞在受体体内不会产生耐受。当TCR抗原和CAR抗原都递呈给CAR-T细胞时，我们不知道哪个受体将成为主导，也不知道内源性TCR信号传导会如何影响基因改造的CAR受体的效力。此外，还可能存在旁观者效应，即同种异体反应性T细胞可能影响T细胞功能，T细胞对同种异体抗原不具有特异性但确实表达了CAR。因此，使用同种异体CAR的

8、T细胞，特别是健康供体来源的CART细胞，需要对同种异体的CAR-T细胞功能有深入理解。临床中供体来源的CARs众所周知，人CAR-T细胞在免疫缺陷小鼠中可引起异种移植物抗宿主病。然而在临床前实验中提示，在免疫正常小鼠模型中使用供体来源的同种异体CAR-T细胞具有良好的耐受，具体表现为低GVHD发生率。目前，还没有针对GVHD的风险和供体来源的CAR-T细胞活性的临床文献报告。Kochenderfer等曾报道了一些在同种异体造血干细胞移植后使用供体来源的